“三伏貼”凝膠膏劑的制備

李文靜 趙錦濤 宮凱敏 劉 軍 潘 旭 王銀潔

銀川市中醫醫院，寧夏 銀川 750001

近年來，呼吸系統疾病中哮喘和過敏性鼻炎在臨床上較為常見。國家中醫藥管理局在“中醫適宜技術伏貼推廣項目”中顯示中藥“三伏貼”穴位敷貼法用于治療過敏性鼻炎、哮喘具有明顯優勢，療效較好[1]。但由于傳統貼膏制備工藝簡單，不同批次之間皮膚刺激性差異較大，某些人群在敷藥后會出現局部皮膚表皮下滲液形成水泡的情況[2-4]，甚至可能形成長時間不退疤痕而難以被患者接受，從而影響其療法的繼續進行，且療效評價因制劑無標準而缺乏可靠依據[5]。為了尋求方便經濟且療效更佳的新劑型，我院在多年冬病夏治三伏貼的臨床及科研基礎上將傳統穴位貼服的“三伏貼”二次開發為凝膠膏劑。原處方由消喘膏臨床加減而來，由麻黃、延胡索、白芥子、細辛、干姜、姜汁等組成[5-7]。本研究在預實驗及相關文獻的基礎上，以初粘力、膜殘留量及綜合感官評價為指標，重點考察了NP-700、甘油、甘羥鋁：酒石酸、CMC-Na四個因素[8-9]，采用正交設計L9(34)實驗對其用量和配比進行優選，進而制備最佳的“三伏貼”凝膠膏劑，更好的服務于患者。

1 儀器與材料

1.1 儀器 S205電子天平(梅特勒)；DZF-6050真空干燥箱(上海一恒科技有限公司)；JJ-1電動增力攪拌器(峰嶸實驗儀器廠)；初粘力測定儀(自制)；JRJ-300-I剪切乳化攪拌機(上海光學儀器六廠)。

1.2 材料 甘油(批號：20140815，天津科密歐化學試劑有限公司)；L-酒石酸(批號：102620140903，湖南爾康制藥股份有限公司)；NP-700(BZG02)；CMC-Na(批號：1502010，安徽山河藥用股份有限公司)；卡波姆(西安悅來醫藥有限公司)；甘羥鋁(SG-04367)，三乙醇胺(批號：20150401，成都華邑藥用輔料制藥有限公司)，蒸餾水。

2 方法與結果

2.1 正交試驗因素水平確定 在單因素考察基礎上(詳見討論)，固定卡波姆和水的使用量，對甘羥鋁與酒石酸配比用量，甘油、NP-700及CMC-Na的加入量進行考察優選。見表1。

表1 正交因素-水平表

2.2 凝膠膏劑制備 稱取卡波姆10 g，加入320 mL水，攪拌至分散均勻，靜置24 min使溶脹充分。再稱取甘羥鋁、酒石酸各1 g，用適量水溶解后加入攪拌20 min，再加入醋甘遂超微粉與白芥子超微粉共60 g，同時依次加入姜汁60 mL使其充分混勻，作為I相。稱取配方量NP-700，CMC-Na，將其倒入配方量的甘油中，使其均勻分散后，加入處方浸膏20 g(相當于原藥材40 g)充分混勻，作為II相。I相+II相混勻，并加入三乙醇胺6g迅速攪拌均勻，均勻后用壓面機將其涂于無紡布上蓋膜，常溫晾置兩天后，裁剪為 3 cm×3 cm大小，待檢。

2.3 評價指標及驗證 以初粘力、膜殘留量及均勻性、皮膚追隨性、涂展性等綜合感官指標為主要評價指標對三伏貼凝膠膏劑制備工藝進行驗證，其中初粘力用來評價凝膠膏劑的粘著力大小[10～12]。

2.3.1 初粘力測定 參照2015年版中國藥典一部-附錄ⅫE 貼膏劑黏附力測定(第一法)，自制實驗裝置，將8號不銹鋼球從傾斜角30°的光滑不銹鋼板上滾下，記錄其經過的距離，滾動距離越短，初粘力越大。滿分為50分，計算公式=(最小值/其他值)×50。

2.3.2 膜殘留量 取樣品撕下蓋襯膜稱定重量，用蒸餾水洗滌數次至蓋布面無殘留膏體，晾干，于烘箱105 ℃放置30 min后移到干燥器中冷卻0.5 h，稱重。減失重量即為膜殘留量。滿分為30分，其余與之相比計算得分。

2.3.3 綜合感官指標 以上每項指標除皮膚追隨性為20分外，其他指標滿分均為25分，共70分。見表2。

表2 綜合性感官指標

2.4 正交實驗結果 采用綜合評分法進行分析。由表3知影響初粘力的因素依次為B>D>C>A，NP-700是對凝膠膏劑初黏力影響最大的因素。而影響膜殘留量、綜合感官指標及綜合評分的因素依次為A>B>D>C，酒石酸與甘羥鋁的配比量為主要影響因素，由表5方差分析知：A因素對巴布劑的膜殘留量和的影感官指標的影響都具有顯著性。表4結果顯示隨著甘油(保濕劑)用量的增加，膏體與皮膚相容性會有所增強。綜合考慮初黏力、皮膚追隨性及涂展性最終優選 A2B2C2D1。即(甘羥鋁：酒石酸)：NP-700：甘油：CMC-Na=(1.2∶1.2)∶24∶360∶9。

表3 正交試驗結果

表4 正交實驗直觀分析結果

表5 方差分析結果

2.5 驗證實驗 取用上述配比與用量的基質制備3批樣品，用初黏力、膜殘留量及均勻性、皮膚追隨性、涂展性的綜合感官指標進行測定評定。結果綜合感官評分良好，符合巴布劑的黏貼性能要求，結果見表6。

表6 驗證實驗結果

3 討論

凝膠膏劑基質是由黏性劑、保濕劑、交聯劑、填充劑等多作為凝膠膏劑的基質。基質合理的用量與配比是制備凝膠膏劑的關鍵[13]。中藥因其成分復雜，其加入量與加入形式對巴布劑的性能具有很大的影響，應充分考慮藥物性狀與基質相容性以及基質載藥量之間的關系，使得巴布劑既不因載藥量過大而影響性狀，又不因載藥量過小而無法發揮療效。研究在預實驗基礎上以超微粉作為中藥的加入形式，為了使其與膏體能夠充分混合均勻，先與適宜比例的卡波姆凝膠混合均勻，后對NP-700、酒石酸、甘羥鋁等進行篩選優化，使基質與藥物有較好的相容性，同時滿足貼劑的黏性要求。

3.1 NP-700用量考察 NP-700作為交聯性基質，有一定的塑性，可增加巴布劑的黏性及內聚力，常被用作凝膠膏劑的骨架材料，以防止藥物逸散[14]。其常用量為3%-10%[15]。實驗過程中發現膠凝時間會隨著NP-700用量的增加而有所變慢，基質變硬，難以鋪展，但基質的粘性差別不大，最終將NP-700的用量控制在 5%左右。

3.2 酒石酸與甘羥鋁配比考察 交聯調節劑主要有檸檬酸、 EDTA和酒石酸等。由于NP-700本身為弱酸性物質，在酸性條件下會與AL+產生固化交聯后形成網狀三維結構[16]。實驗考察了甘羥鋁和酒石酸的配比對成型工藝影響，發現基質的粘性會隨著酒石酸比例的不斷增加而有明顯的減弱。

3.3 保濕劑與增粘劑單因素考察 甘油的用量進行考察后發現基質膠凝時間會隨甘油用量的增加有明顯縮短，可能是因為當甘油含量變高時水溶性高分子分散更為均勻，且有利于發生交聯反應，同時使鋪展性也有所改善。綜合初黏力等指標將甘油的用量應控制在40%左右。CMC-Na 作為增粘劑，常用量為 1%～3%[17]，實驗發現，當CMC-Na用量超過3%后，初粘力有所降低，可能是由于 CMC-Na 輕微交聯，初粘力升高，當其含量增加，制備的基質較軟，初粘力下降。

另外，在實驗中發現卡波姆940卡波姆在溶脹過程與攪拌過程中容易產生大量氣泡，不易成型，可以慢速均勻攪拌以避免。由于卡波姆成弱酸性，需要混合時加入三乙醇胺進行中和以使之形成高粘度凝膠。綜合考慮初黏力、皮膚追隨性及涂展性最終優選所用基質配方(甘羥鋁：酒石酸)：NP-700：甘油：CMC-Na=(1.2∶1.2)∶24∶360∶9。在保證其成型性良好的前提下，以所含芥子堿硫氰酸鹽的量作為三伏貼凝膠膏劑的定量指標，芥子堿硫氰酸鹽含量約為0.18 mg/g。