糖尿病病程與合并周圍神經病變患者眼表的關系

鐘敏，趙少貞

（1.天津醫科大學研究生院，天津300070；2.天津市靜海區醫院眼科，天津301600；3.天津醫科大學眼科醫院屈光與角膜病科，天津300384）

目前，干眼國際診療指南已將糖尿病列為干眼發生的危險因素。糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病最常見的并發癥之一，其患病率與糖尿病病程密切相關，如未得到及時診治可導致嚴重后果。在2017年國際淚膜與眼表協會干眼專家共識中，將神經感覺異常列入干眼發生、發展的主要病理生理機制[1]。我國為全球糖尿病患病人口最多的國家[2]，相關研究卻較薄弱。本研究探討糖尿病病程與合并DPN 的糖尿病患者眼表的相關性，臨床評估眼表損傷及干眼的預警時間，以便及時開展糖尿病相關眼病的防治，改善患者生活質量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集自2017年8月-2018年2月入住內分泌科的DPN 患者79例，男女比例為33∶46，年齡16～79 歲。按糖尿病病程分組：A 組40例（病程＜10年），男性14例，女性26例，平均年齡（53.68±13.57）歲。B 組39例（病程≥10年），男性19例，女性20例，平均年齡（58.21±9.36）歲。

本研究患者均符合中華醫學會糖尿病學分會[3]和美國糖尿病協會（ADA）糖尿病防治指南[4]中DPN的診斷標準。（1）明確的糖尿病病史。（2）診斷糖尿病時或之后出現的神經病變。（3）臨床癥狀和體征與DPN 的表現相符。（4）有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者，5 項檢查（踝反射、針刺覺、震動覺、壓力覺、溫度覺）中任1 項異常，臨床診斷為DPN。

排除標準：甲狀腺功能亢進癥、免疫結締組織病、原發性與繼發性Sjogren 綜合征、嚴重后遺癥的頸腰椎病變、腦梗死、格林-巴利綜合征、嚴重動靜脈血管病變（靜脈栓塞、淋巴管炎）、藥物神經毒性作用及有精神、心理疾患、有眼部外傷、瞼緣炎、酒糟鼻、半年內眼部激光、手術史及配戴角膜接觸鏡史，長期用眼藥或使用影響淚液分泌藥物史等患者。本研究經天津市靜海區醫院倫理委員會批準（審批號：LL2019-03-01），所有研究對象在檢查前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 HbA1c 測定 所有入組患者禁食8～12 h后，于清晨靜息狀態下抽取靜脈血2 mL 于EDTAK2 抗凝的真空采血管，采用HA-8180 全自動糖化血紅蛋白分析儀，高壓液相反陰陽離子交換層析法（HPLC）測定HbA1c，超出4.5%～6.3%考慮異常。

1.2.2 足部震動感覺閾值（VPT）檢查方法 舒適、安靜的環境下，將數字震動感覺閾值檢查儀（Sensiometer A，美國）的震動鈕放在受試者足第一趾腹側的基底部，震動鈕的振動頻率為128 Hz，調整電流強度，由弱到強，震動鈕的振幅亦逐漸增大，直至能被檢查者所感知，此時讀取的伏特數就是該受試者的震動覺閾值，重復3 次檢查，取3 次測量的平均值[5]。震動閾值在10 V 以上提示異常。

1.2.3 眼部檢查流程 我國《干眼臨床診療專家共識（2013年）》中推薦臨床診斷干眼的各項檢查按侵入性最小到最大順序進行，即使是非侵入性的干眼檢查，也應讓患者間斷眨眼并交替照明[6]。故本研究受試者均按此共識推薦順序進行：詢問病史→眼表疾病指數問卷（OSDI）→中央角膜知覺檢查→淚膜破裂時間（BUT）熒光素染色評分→淚液分泌試驗（Schirmer Ⅰ）。上述各檢查之間間隔2 min，所有檢查均由同一操作者使用同一設備完成，檢查時間均在上午。

1.2.3.1 OSDI 調查：由國際干眼工作組制定，是常用于干眼的主觀量化問卷表，研究對象需根據近一周的眼部情況回答問卷中包括“眼部癥狀”、“視覺功能”、“環境觸發因素”3個維度，共12 項問題，每項為0～4 分，其中維度“眼部癥狀”3 項，維度“視覺功能”6 項，維度“環境觸發因素”3 項，最后評分為所有項目總分和與所回答項目數的比值再乘上25，最后評分為0～100 分[7]。并按OSDI 總得分分為3 組：0～20 分為輕度癥狀組；21～45 分為中度癥狀組；46～100 分為重度癥狀組。

1.2.3.2 中央角膜知覺檢查：采用Cochet-Bonnet 角膜知覺檢測儀測量患者角膜中央知覺。檢測儀由一根長度可控，總長60 mm，直徑為0.12 mm 的尼龍絲組成。將角膜知覺檢測儀的尼龍絲調至60 mm，垂直接觸角膜中央，觀察是否出現眨眼反射。調整尼龍絲的長度，每次縮短5 mm，直到眨眼反射出現，同一尼龍絲長度重復測量3 次，3 次中出現兩次眨眼反射即為角膜知覺閾值，測量時除了尼龍絲頭端與角膜中央接觸外，應注意避免與其他角膜部位接觸，以免出現假陽性結果。尼龍絲長度≤45 mm 考慮為角膜知覺減退。

1.2.3.3 BUT：用1 滴生理鹽水將熒光素鈉眼科檢測試紙（天津晶明新技術開發有限公司）一端蘸濕，蘸濕部分輕觸下瞼結膜囊，囑患者眨眼3～4 次，自最后一次瞬目后自然平視睜眼，裂隙燈下用鈷藍光濾光片進行觀察，記錄淚膜第一個黑斑出現時間，每眼測試3 次，取平均值，正常BUT＞10 s。

1.2.3.4 眼表面活體細胞染色：用1 滴生理鹽水將熒光素鈉眼科檢測試紙（天津晶明新技術開發有限公司）蘸濕，蘸濕部分接觸下瞼結膜囊，囑患者閉眼數秒鐘后睜眼平視，鈷藍濾光片下觀察患者角膜上皮是否染色，染色陽性提示角膜上皮細胞的完整性破壞。熒光素染色評分采用12 分法：將角膜分為4個象限，每個象限為0～3 分，無染色為0 分，1～30個點狀著色為1 分，＞30個點狀著色但染色未融合為2 分，3 分為出現角膜點狀著色融合、絲狀物及潰瘍等。

1.2.3.5 SchirmerⅠ：試驗在安靜和暗光環境下進行，將淚液檢測濾紙條（天津晶明新技術開發有限公司）置入被測眼下結膜囊的中外1/3 交界處，矚患者輕輕閉眼，5 min 后取出濾紙，測量濕長，正常＞10 mm/5 min。

1.2.4 干眼的診斷標準 干眼的診斷目前尚無國際公認的統一標準，我國《干眼臨床診療專家共識（2013年）》中提出干眼診斷標準：（1）有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一和BUT≤5 s 或Schirmer I（無表面麻醉）≤5 mm/5 min 可診斷干眼。（2）有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一和5 s＜BUT≤10 s 或5 mm/5 min＜SchirmerI（無表面麻醉）≤10 mm/5 min 時，同時有角結膜熒光素染色陽性可診斷干眼。

1.3 統計學處理 所有數據采用SPSS19.0 進行統計學分析，符合正態分布的計量資料采用±s 表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗。不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位間距）表示，組間比較采用χ2檢驗，相關性分析采用Spearman 檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 所有受試者平均年齡（55.91±11.83）歲，HbA1c 為（9.62±1.85）%，VPT 檢查17.5（10.8，28.3）V；眼部檢查：OSDI 9.4（2.1，16.7）分，BUT 5.00（4.00，7.38）s，Schirmer I 6.45（3.00，13.25）mm/5 min，角膜染色評分0（0，2）分，角膜知覺（56.42±5.05）mm，干眼發生率高達65%。

糖尿病病程1～30年，平均10（3，14）年。A、B 兩組年齡（t=-1.723，P=0.089）、HbA1c（t=1.804，P=0.075）差異無統計學意義。

2.2 糖尿病不同病程組間角膜知覺、VPT、OSDI、BUT、淚液分泌、角膜染色評分比較 合并DPN 的糖尿病患者干眼發生率為65%（52例，其中輕度24例，中度23例，重度5例），其中A 組35%，B 組97%，兩組間差異有統計學意義。A、B 兩組間角膜知覺和VPT 差異均有統計學意義（均P＜0.05），而OSDI、BUT、Schirmer I 以及角膜染色評分差異均沒有統計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.3 糖尿病病程與角膜知覺、OSDI 以及VPT 的相關性 糖尿病病程與角膜知覺（r=-0.440，P=0.000）（圖1A）呈負相關，與OSDI（r=0.246，P=0.029）（圖1B）以及VPT（r=0.372，P=0.000）（圖1C）呈正相關。

表1 糖尿病不同病程組間角膜知覺、VPT、OSDI、BUT、淚液分泌、角膜染色評分比較Tab 1 Comparison of corneal sensitivity，VPT，OSDI，BUT，tear secretion，corneal fluorescein in different course groups of diabetes mellitus

圖1 糖尿病病程與角膜知覺（A）、OSDI（B）及VPT（C）的相關性Fig 1 Correlation between the course of diabetes mellitus and corneal perception，OSDI and VPT

3 討論

干眼是一類伴隨眼部不適癥狀、視功能障礙、淚液的質與量異常以及眼表損害的多因素疾病[8]。目前我國干眼患病率為21%～30%[9]。許多研究已經證實，糖尿病與眼表功能紊亂的發生、發展關系密切，在長期的高糖狀態下，糖尿病患者的眼表結構及微環境都有很大改變[10]。有研究表明，30～81 歲的糖尿病患者干眼患病率為49%[11]。

DPN 是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，病情嚴重者可出現糖尿病足、甚至截肢等后果。其發生與糖尿病病程、血糖控制等因素相關，病程達10年以上者，易出現明顯的神經病變臨床表現[4]。ADA 推薦定量感覺檢查（QST）用于評價DPN[12]。QST 中的VPT 檢查可作為DPN 早期篩查以及量化判定足部潰瘍發生風險程度的客觀指標[13]。隨著DPN 的進展，VPT 檢查結果也將隨年齡和病程的增長而增加[14]。本研究也證實糖尿病病程與VPT 呈正相關。

許多研究報道干眼與DPN 密切相關[15-16]。本研究發現，合并DPN 的糖尿病患者干眼發生率高達65%。其中病程＜10年的患者發生率為35%，≥10年患者為97%，提示病程越長，干眼發生率越高。而干眼發展至重度可嚴重影響視力甚至致盲，需引起醫生的關注。

在2017年國際淚膜與眼表協會干眼專家共識中，將神經感覺異常列入干眼主要病理生理機制，強調神經感覺異常在干眼發病中的作用[1]。國內外學者做了大量的研究，發現糖尿病患者角膜神經會出現異常改變，知覺會有不同程度的減退[17-18]。本研究同樣發現合并DPN 的糖尿病患者角膜知覺明顯減退，尤其是病程≥10年的患者，而且糖尿病病程與角膜知覺呈負相關性。

有研究指出，糖尿病病程的長短與糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病足潰瘍[21]等糖尿病并發癥密切相關[19-20]，但與眼表功能紊亂的相關性目前的臨床研究仍存在爭議。有許多臨床報道指出糖尿病病程與眼表檢查的結果沒有明顯相關性[19，22-23]。但也有指出，在糖尿病病程較長的患者中呈現較高的干眼患病率，病程是糖尿病相關性干眼的一個重要影響因素[24]。

本研究發現，隨著糖尿病病程的延長，合并DPN的糖尿病患者BUT、Schirmer Ⅰ（無表面麻醉）以及角膜染色評分無顯著變化。這可能是由于BUT 檢查中熒光素濃度、環境濕度、溫度，操作的規范性以及可能引起的反射性瞬目等因素影響的結果[25]。糖尿病所致的眼表炎癥及角膜敏感性降低等也可能影響Schirmer I 試驗（無表面麻醉）結果[26]。OSDI 評分作為一項評估干眼癥狀的標準化工具，可實際反映出患者干眼癥狀的嚴重程度[27]。本研究中不同病程組的OSDI 評分差異雖無統計學意義，但隨著病程的增加，OSDI 評分有上升趨勢，提示糖尿病病程越長，患者干眼癥狀越嚴重。

合并DPN 的糖尿病患者，隨著病程延長，角膜知覺明顯減退，但是干眼主訴癥狀反而明顯增加，這可能是因為糖尿病患者出現DPN 時，神經纖維雖已發生異常改變，但這種改變可以在亞臨床水平，尚不足以引起明顯的神經癥狀減退[28]。

綜上所述，合并DPN 的糖尿病患者眼表情況復雜，隨著病程進展，可出現進行性改變。臨床中應加強對較長病程合并DPN 的糖尿病患者眼表指標監測，以便更早干預相關眼病，進而提高患者生活質量。