Alstrom 綜合征1例報告及文獻復習

魏瑩，劉戈力，鄭榮秀，牛婧婭

（1.天津醫科大學總醫院兒科，天津300052；2.天津醫科大學研究生院，天津300070）

Alstrom 綜合征(Alstrom syndrome, ALMS) 是一種罕見的常染色體隱性遺傳病, 由Alstrom 于1959年首次報道[1]。該病發病率約為1/100 萬～9/100 萬,無性別差異，近親婚配后代發病率顯著增加[2]。迄今全球報道ALMS 在950例以上[3]，但國內鮮有報道。該病發病機制尚不明確，缺少有效治療方法，預后極差。本文分析天津醫科大學總醫院兒科收治的1例確診ALMS 患兒的臨床資料，結合國內外文獻，探討該病主要臨床特征、診斷及遺傳學機制。

1 臨床資料

患兒，男，11 歲2個月，因近1 周發現血糖明顯升高就診?；純簽樽阍马槷a，第1 胎第1 產，圍生期未發現異常。自幼肥胖，智力低下，5 歲時被診斷為視力殘疾（一級）并眼球震顫。9 歲起頸部皮膚逐漸變黑。10 歲時發現高胰島素血癥、高脂血癥。除此之外，患兒還表現有間歇性泡沫尿?；純耗棠逃刑悄虿〔∈?，否認家族中其他成員糖尿病、腎臟疾病、高血壓、高脂血癥等疾病史（圖1）。

圖1 患兒一般情況

入院體格檢查：肥胖體型，身高156.8 cm，體重64 kg，腰圍88.5 cm，體重指數（BMI）25.62 kg/m2；體溫36.4℃，脈搏90 次/min，呼吸24 次/min，收縮壓/舒張壓：110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），全身皮膚較黑，面部痤瘡明顯，眼瞼無水腫，視力減退，眼球震顫。嗅覺及聽力正常。頸部、腋下、腹股溝可見黑棘皮，雙乳：左側乳核2.5 cm×2.5 cm ，右側乳核2.5 cm×2.5 cm。心率90 次/min，心音有力，律齊，未及雜音。腹軟，腹部皮下脂肪厚，肝脾肋下未觸及，腎區無叩擊痛。性發育Tanner 分期Ⅲ期。

入院實驗室檢查：血氣分析電解質正常。谷丙轉氨酶234 IU/L（5～40 IU/L），谷草轉氨酶48 IU/L（10～40 IU/L），谷氨酰轉肽酶234 IU/L（7～49 IU/L）；總膽固醇4.59 mmol/L（3.59～5. 17 mmol/L），甘油三酯3.27 mmol/L（0.57～1.71 mmol/L），高密度脂蛋白-膽固醇0.75 mmol/L（0.8～2.2 mmol/L），低密度脂蛋白-膽固醇2.35 mmol/L(1.33～3.36 mmol/L)。尿β2 微球蛋白0.7 mg/L（0.1～0.3 mg/L）、24 h 尿微量白蛋白136.9 mg/24 h（0～30 mg/24 h）、24 h 尿白蛋白定量667.8 mg/24 h（30～150 mg/24 h），均升高；血尿素、肌酐未見異常，胱抑素C 1.15 mg/L（1.15 mg/L）。0：00、8：00、16:00 促腎上腺皮質激素、皮質醇未見異常，節律正常。立臥位腎素、血管緊張素、醛固酮未見異常。促卵泡生成素5.09 IU/L（1.4～18 IU/L），促黃體生成素2.15 IU/L（1.5～34.6 IU/L），催乳素12.44 ng/mL（2.1～17.7 ng/mL），雌二醇24.12 pg/mL（0～40 pg/mL），孕酮0.25 ng/mL（0.28～1.22 ng/mL），睪酮108.15 ng/mL（241～827 ng/mL）。17α 羥孕酮、人絨毛膜促性腺激素、甲胎蛋白、血氨、乳酸無異常；糖化血紅蛋白6.9%，胰島細胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素抗體均陰性，口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）提示2 型糖尿病，見表1。

表1 患兒OGTT 試驗結果

腹部超聲示：肝大，下界劍突下23 mm，右肋下43 mm，輕度脂肪肝。泌尿系超聲示：雙側腎上腺未見明顯占位，輸尿管、膀胱未見異常，右側睪丸大小約2.9 cm×1.4 cm×1.9 cm，左側睪丸大小約2.8 cm×1.2 cm×1.8 cm，雙側睪丸微小結石癥，附睪、精索未見異常。心臟超聲示：二尖瓣返流，三尖瓣輕度返流。

在獲得知情同意后，抽取患兒及其父母靜脈血各2 mL。全外顯子捕獲測序方法行基因檢測發現患兒ALMS1 基因編碼區外顯子8 純合子c4907-4910delTAAA，在蛋白序列中發現了移碼突變，同時使蛋白的合成提前終止。其母親鑒定為雜合c4907-4910 del TAAA，父親正常。上述基因檢測由北京德易東方轉化醫學研究中心有限公司完成（圖2）。

圖2 外顯子8 的4907-4910 位點突變序列分析

目前該患兒就讀于智障學校，口服二甲雙胍以減輕胰島素抵抗，加用保肝、降脂類藥物，同時保護腎臟，減輕尿蛋白。佩戴眼鏡調整視力。加強運動，調整飲食，積極改善生活方式以期提高生活質量。

2 討論

ALMS 由ALMS1 基因突變引起ALSM 蛋白缺乏所致。該基因位于染色體2p13，包含23個外顯子，編碼4169個氨基酸。盡管該基因的功能尚未被詳細闡明，但該蛋白廣泛表達于多種組織如中樞神經系統、光感受器、內分泌系統及泌尿生殖系統纖毛細胞中心體和基部[4]，在細胞內物質運輸、細胞周期調控、維持纖毛細胞功能和結構穩定、信號通路調節、能量代謝平衡及細胞分化中發揮著重要作用[5]。由此ALMS 也被為是人類遺傳疾病中與纖毛功能障礙有關的一種纖毛類疾病[6]。迄今，已報道316 種ALMS1 基因突變，包括點突變、缺失、插入及框架位移等[7]。大部分突變發生在ALMS1 基因外顯子8、10和16，也有少數報道突變位于外顯子9、11、12、15、18 和內含子17 等；有學者發現約超過50% 的ALMS1 突變位于第8 外顯子，與其較大的基因編碼序列（49%）相當[8]。位于外顯子8、16 的突變所致臨床表型多復雜，病情較嚴重，表現為心臟、眼、耳、肝臟、腎臟等多器官病變，且有糖類、脂類代謝異常[9]。同時遺傳修飾、環境或感染暴露、隨機事件，均可導致ALMS 發病年齡和嚴重程度發生極大的差異。

本病臨床表現復雜，主要包括：（1）視網膜色素變性，視神經萎縮。（2）神經性耳聾。（3）糖尿病，胰島素抵抗。（4）心臟擴大、心力衰竭、擴張型心肌病。（5）肥胖、黑棘皮癥。（6）高尿酸血癥。（7）高脂血癥。（8）性腺功能低下。（9）肝功能異常，慢性肝炎，肝硬化。（10）腎臟纖維化，緩慢進展的腎功能不全。（11）中樞性尿崩癥。（12）身材矮小、脊柱側突。（13）高血壓等[10]。臨床表現根據不同年齡各異。嬰兒期易出現視網膜變性，部分病例因擴張型心肌病而表現為充血性心力衰竭；兒童期表現為聽力下降、肥胖、高胰島素血癥和2 型糖尿?。辉谇啻浩诩俺赡昶诟嗟囊缘湫? 型糖尿病、高甘油三酯血癥、首發擴張型心肌病等為主要癥狀，嚴重胰島素抵抗所致的黑棘皮病，進行性肝、肺、腎功能障礙，多器官纖維化，男性性腺功能減退癥等可能陸續出現[11]。同時可合并多種內分泌激素紊亂，包括甲狀腺功能減退癥，胰島素樣生長因子系統的改變，男性睪酮水平低和女性的高雄激素血癥[12]。

本例患兒肥胖，伴黑棘皮癥，視力障礙，輔助檢查提示2 型糖尿病、高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白-膽固醇降低，肝功能損傷、蛋白尿、脂肪肝等，臨床特征符合ALMS。同時該例患兒發生ALMS1 基因c.4907_4910delTAAA 純合變異，位于第8 外顯子上，為未報道過的新變異。序列分析顯示該變異導致氨基酸出現移碼突變（p.N1637Kfs*4），蛋白質合成提前終止，產生截斷的蛋白。根據美國醫學遺傳學學會（American College of Medical Genetics，ACMG）的判定標準，該變異位點為致病性（pathogenic）變異，其證據包括：（1）非常強烈的證據（pathogenicvery strong，PVS1）：該變異為移碼突變，可能導致基因功能喪失。（2）中等證據（pathogenic-moderate，PM2）：在正常人群數據庫中的頻率（allelefrequency）為0.0006（包括1000 Genomes，esp6500，gnomAD 和ExAC 數據庫）。（3）支持性的證據（pathogenic-supporting，PP4）：臨床表型吻合。

目前尚無針對ALMS 的特異性和根治性治療手段，多為對癥處理，早期診斷和生活指導有助于未來生活質量提高?；蛑委熀透杉毎委熓俏磥淼难芯糠较?，已有一些研究證實了基因治療技術在恢復纖毛功能方面取得成功[13]。