山莨菪堿聯合碘解磷定對急性有機磷農藥中毒患者乳酸、NF-κB及內皮功能的影響

瑪依拉·阿扎提，肖克來提·霍加合買提，彭鵬，高冉冉

研究顯示，我國每年農藥中毒大約有500萬人，病死率高達40%，口服農藥自殺者占10%左右[1-2]。急性有機磷農藥中毒患者還會出現一定程度的組織灌注異常和氧耗與氧供失衡，乳酸作為細胞無氧代謝的標志物，可以用來評定患者組織灌注及氧代謝狀態[3]。目前臨床上多采用磷酸三酯酶、丁酰膽堿酯酶、洗胃取出污染源、肟類藥物及抗膽堿類藥物進行治療，可以對急性中毒患者病情進行有效控制，但容易出現諸多不良反應，造成患者的二次損傷[4-5]?，F觀察山莨菪堿聯合碘解磷定對急性有機磷農藥中毒患者乳酸、核因子活化B細胞κ輕鏈增強子(NF-κB)及內皮功能指標的影響，為臨床急救提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年2月—2017年3月新疆醫科大學第一附屬醫院急救·創傷中心急診內科收治的急性有機磷農藥中毒患者128例作為研究對象，以隨機數字表法分為對照組和觀察組各64例。2組患者在性別、年齡、服毒至就診時間、中毒程度及中毒原因等臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①所有患者均符合《急診醫學》中關于急性有機磷農藥中毒的診斷標準[6]；②臨床資料完整。(2)排除標準：①合并心、肝、腎慢性并發癥者；②合并循環、呼吸功能衰竭者；③中毒至就診時間大于8 h者；④合并糖尿病、高血壓等疾病者；⑤近期存在使用免疫抑制劑、輸血、感染等對免疫功能、炎性因子水平產生影響的治療者；⑥妊娠、哺乳期患者；⑦依從性差，中途退出者。

1.3 治療方法 2組患者均給予常規治療：建立多條靜脈通道補液促進毒物排泄，徹底清洗胃部，硫酸鎂導瀉處理，維持患者呼吸道通暢及循環功能正常，呼吸衰竭者給予呼吸機支持治療，保持機體電解質酸堿平衡等內科綜合治療。對照組患者予碘解磷定注射液(信合援生制藥股份有限公司生產)2 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，每12 h給藥1次，依據血清膽堿酯酶水平、臨床表現逐漸減量至停藥；硫酸阿托品注射液(天津金耀藥業有限公司生產)0.5 mg靜脈推注或泵入；同時給予血液灌流清除血液毒物(最初24 h內每8 h給予血液灌流1次，次日24 h內每12 h血液灌流1次，第3天24 h內給予血液灌流1次)；并嚴密觀察患者肝腎功能，如有腎功能衰竭及無尿等情況時需給予腎功能替代治療(CRRT)。觀察組患者在常規治療基礎上給予山莨菪堿聯合碘解磷定治療：碘解磷定用藥同對照組患者，中毒24 h內給予鹽酸消旋山莨菪堿(遂成藥業股份有限公司生產)200～300 mg靜脈推注治療，根據患者病情變化給予阿托品，24 h以后停用阿托品，相關藥物用量減半；之后當患者血清膽堿酯酶水平恢復至正常值50%時，給予鹽酸消旋山莨菪堿20～40 mg，最長維持1周治療后停止用藥。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 血清乳酸、膽堿酯酶測定：治療前后應用血氣分析儀(Rapidpoint 405，西門子醫學診斷產品有限公司)采取半定量檢測法對血乳酸(Lac)、膽堿酯酶水平進行檢測。

1.4.2 血清NF-κB水平測定：治療前、治療1周后清晨抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，按照人淋巴細胞分離液(北京索萊寶科技有限公司)說明書，通過Ficoll密度梯度離心法對單個核細胞進行離心分離，然后采用酶聯免疫吸附法對NF-κB水平進行測定，試劑盒購于上海江萊生物科技有限公司，操作方法嚴格按照說明書進行。

1.4.3 內皮功能指標檢測：于治療前、治療1周后清晨空腹抽取患者靜脈血5 ml，離心得血清，冰箱-75℃保存待測。采用分光光度計( Alpha-1900SPlus型, 上海譜元儀器有限公司)間接比色法測量血清一氧化氮(NO)，放射免疫吸附法測定血清內皮素-1(ET-1)，試劑盒均購于上海晶抗生物工程有限公司，操作方法嚴格按照說明書執行。

1.4.4 記錄不良反應：觀察記錄2組患者呼吸衰竭、腎損傷、肝損傷、肺部感染、中間綜合征等。

1.5 療效評價標準 參考《職業性急性有機磷農藥中毒標準及處理原則》中關于急性有機磷農藥中毒的診斷標準[7]：①經過1周治療后，臨床體征癥狀消失，血清膽堿酯酶活力基本恢復正常者，為顯效；②經過2周治療后，臨床體征癥狀消失，血清膽堿酯酶活力恢復效果較佳，為有效；③患者自動出院或者死亡；經過2周治療后，臨床體征癥狀無改善，血清膽堿酯酶活力恢復效果不佳，為無效。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組臨床治療總有效率為96.88%，高于對照組的81.25% (P<0.01)，見表2。

表2 2組患者療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后血清乳酸及NF-κB水平比較 與治療前比較，治療1周后2組患者血清乳酸及NF-κB水平明顯降低，且觀察組降低較對照組更為顯著(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血清乳酸及NF-κB水平變化比較

2.3 2組治療各時點血清膽堿酯酶水平比較 治療后，2組患者血清膽堿酯酶水平逐漸升高，且觀察組患者各個時間點血清膽堿酯酶明顯高于對照組(P<0.01)，見表4。

2.4 2組治療前后內皮功能比較 與治療前比較，治療1周后2組患者的血清NO升高，ET-1降低，且觀察組患者升高/降低幅度較對照組更為顯著(P<0.01)，見表5。

表5 2組患者治療前后內皮功能指標變化比較

2.5 2組不良反應發生率比較 2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 2組患者不良反應發生率比較 [例(%)]

3 討 論

急性有機磷中毒主要是由于機體內部的乙酰膽堿酯酶與有機磷相結合，從而使乙酰膽堿酯酶的活性喪失，進而造成乙酰膽堿不能被分解，在體內大量積聚，相應的神經系統出現持續性的膽堿能沖動，引發一系列中樞神經系統、煙堿樣及毒蕈堿樣等先興奮后抑制癥狀，嚴重者可致使呼吸衰竭、昏迷甚至死亡[8-9]。有機磷農藥具有較大的毒性，一旦中毒，相應癥狀變化較快，不及時應用生理拮抗劑可造成一定程度的支氣管堵塞或者痙攣，致使外周性呼吸衰竭[10]。有機磷農藥中毒較為嚴重者，可因呼吸中樞抑制造成呼吸衰竭，嚴重者造成死亡[11-14]。臨床搶救時需要對患者進行及時洗胃及相關對癥處理，盡快使用阿托品和碘解磷定是有機磷農藥中毒搶救的關鍵[15-17]。NF-κB是一種存在于人體各種細胞胞漿中的重要轉錄因子，在促炎因子、轉錄因子、免疫受體、生長因子、炎性介質、黏附因子及急性反應蛋白等表達過程中起著重要的作用，一定程度促進患者乙酰膽堿酯酶活化[18]。當機體循環灌注不足及組織缺氧時，糖酵解可通過對葡萄糖進行分解產生大量能量，同時產生大量乳酸，造成血清乳酸水平升高。過量乳酸蓄積會引起機體酸堿平衡紊亂，導致乳酸中毒的形成[19-20]。另外，對于急性有機磷農藥中毒患者，呼吸抑制及肺水腫常常會導致低氧血癥，組織缺氧可形成諸如氫過氧離子、羥自由基及超氧陰離子等自由基，一定程度加劇一系列自由基連鎖反應的發生[21-22]。如不能及時將生成的自由基清除，其將與細胞膜上的多不飽和脂肪酸發生氧化反應，損傷細胞膜。同時，過量自由基還可對肌漿網鈣的釋放和攝入產生影響，在鈣超載的發生過程中也發揮較為重要的作用，對大量細胞產生損傷，嚴重者甚至引起細胞死亡[23]。

表4 2組患者治療前后血清膽堿酯酶水平變化比較

本研究中對照組患者治療后血清乳酸、NF-κB、內皮功能一定程度改善，這主要是由于碘解磷定的脂溶性相對較低，血藥濃度峰值持續時間在3 h左右，半衰期為1.0 h，正常劑量難以通過大腦屏障，對中樞系統的影響相對較小，只有在大劑量使用碘解磷定時，才會有部分藥物進入中樞神經系統[24]，故而本研究早期反復足量給藥，保證了機體的峰值血藥濃度持續時間，發揮一定療效，與Jariyal等[25]研究相符合。本研究結果提示，山莨菪堿聯合碘解磷定對急性有機磷農藥中毒患者的治療效果更佳。這可能是由于山莨菪堿屬于M型膽堿受體阻滯劑，可對有機磷中毒引起的毒蕈堿樣作用進行有效抑制，同時可興奮呼吸中樞，對部分中樞神經系統癥狀有效解除，使患者清醒[26]。有機磷中毒常規阿托品治療時，需要對患者進行短時間內多次反復靜脈或者肌注給藥，血藥濃度難以掌握，外加阿托品本身具有一定的毒性，使用不當可加重病情[27]。而大劑量的山莨菪堿靜脈輸注治療可以更有效地解除毒蕈堿樣作用，對抗乙酰膽堿，減少阿托品用量[28]。另外，山莨菪堿不良反應相對較小，在少量阿托品的協同作用下，可增強機體解毒作用，增強治療效果。

綜上所述，山莨菪堿聯合碘解磷定治療急性有機磷農藥中毒患者，可以有效降低其血清乳酸、NF-κB水平，升高膽堿酯酶水平，改善機體內皮功能，療效顯著，具有一定的臨床應用價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

瑪依拉·阿扎提：論文撰寫,整理資料，分析資料；肖克來提·霍加合買提：收集整理資料，分析數據，圖表設計；高冉冉：收集整理資料，查找參考書籍及搜集參考文獻；彭鵬：修改總指導