小劑量阿司匹林對高危孕婦發(fā)生子癇前期的預防作用分析

曹丹丹 賈利紅 陳 平

1.廣東省惠州市第一婦幼保健院婦產(chǎn)科，廣東惠州 516000；2.廣東省惠州市第一婦幼保健院產(chǎn)科，廣東惠州 516000

子癇前期的發(fā)病率為2%～8%，多發(fā)生在妊娠20周后，可嚴重影響孕婦乃至胎兒健康狀況，甚至引發(fā)孕婦死亡等不良預后的發(fā)生[1-2]。對子癇前期進行預防對改善母嬰結(jié)局具有重要意義。阿司匹林小劑量應用可有效降低高危孕婦子癇前期以及胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等狀況的發(fā)生[3]。本研究亦分析小劑量阿司匹林對高危孕婦發(fā)生子癇前期的預防作用，并分析其應用安全性及可能的機制，旨在為小劑量阿司匹林預防高危孕婦子癇前期的推廣應用提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性連續(xù)選取2017年6月～2019年12月于惠州市第一婦幼保健院進行圍產(chǎn)期保健的孕20周前子癇前期高危孕婦60例。納入標準：妊娠12～20周，單胎妊娠，子癇前期高危人群[既往子癇前期病史孕婦、孕前合并糖尿病、高血壓、慢性腎臟疾病或抗磷脂抗體綜合征孕婦，或符合以下至少兩項孕婦：孕婦孕期體重指數(shù)（BMI）≥30kg/m2、年齡≥35歲、母親或姐妹有子癇前期史]，自愿入組。排除標準：對阿司匹林過敏或不耐受者，合并消化系統(tǒng)器質(zhì)性疾病孕婦，合并嚴重心臟、腦部或肝腎疾病孕婦，合并風濕免疫性疾病、哮喘等疾病孕婦，通過輔助生殖技術(shù)妊娠孕婦，合并其他可能增加子癇前期等妊娠期合并疾病風險因素孕婦，酗酒或藥物濫用史孕婦，合并精神異常而無自主能力孕婦等。按照隨機數(shù)字表法分為試驗組（n=30）和對照組（n=30）。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，且入組孕婦均已簽署知情同意書。兩組年齡、孕前BMI、孕次等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 n 年齡（歲）BMI（kg/m2）孕次（次）試驗組30 32.5±5.6 23.11±3.87 2.16±1.15對照組30 33.1±6.4 23.65±3.49 2.33±1.32 t 0.347 0.568 0.532 P 0.730 0.573 0.597

1.2 方法

對兩組加強監(jiān)測干預，檢查兩組的身高、體重、腹圍、收縮壓、舒張壓、血型等，對兩組進行婦科內(nèi)診，檢查兩組乳房狀況，進行骨盆外測量和心電圖檢查，檢測兩組梅毒血清反應和貧血狀況等。根據(jù)檢測結(jié)果進行圍產(chǎn)期保健，并行針對性營養(yǎng)飲食調(diào)節(jié)以及運動指導。此外，試驗組入組后進行阿司匹林[阿司匹林腸溶片(拜阿司匹靈)；拜耳醫(yī)藥保健有限公司，J20130078；劑型：腸溶片；規(guī)格：100mg×30s]口服（每晚睡前以溫水送服，100mg/次，1次/d）干預，連續(xù)服用至妊娠36周，兩組均隨訪至妊娠結(jié)局。

1.3 觀察指標及檢測方法

統(tǒng)計比較兩組子癇前期[妊娠期高血壓疾病診治指南（2015修訂版）子癇前期診斷標準[4]]發(fā)生率及早產(chǎn)（分娩時間28～36+6周）、極低出生體重新生兒（新生兒體重1000～1500g）、新生兒窒息（Apgar評分≤7分）及胎盤早剝、溶血、肝酶升高及血小板減少（HELLP）綜合征等不良母嬰結(jié)局發(fā)生率等。分別在兩組阿司匹林給藥前和妊娠36周進行血常規(guī)檢測，檢測采用深圳邁瑞公司生產(chǎn)的全自動血液分析儀，具體檢測操作嚴格根據(jù)儀器以及試劑盒的說明書引導進行，根據(jù)檢測結(jié)果計算血小板/淋巴細胞比率（PLR）和中性粒細胞/淋巴細胞比率（NLR）等炎癥指標水平。分別在兩組阿司匹林給藥前和妊娠36周采用法國STAGO Emo Express全自動凝血分析儀進行凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血活酶時間（APTT）等凝血功能指標的檢測。統(tǒng)計兩組肝腎功能異常、常規(guī)B超檢查結(jié)果異常、皮膚或牙齦出血等安全性指標狀況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS24.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗或方差不齊的校正t檢驗，Spearman相關(guān)法分析試驗組炎癥指標水平和凝血功能與子癇前期的關(guān)系，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表2 兩組子癇前期發(fā)生狀況、母嬰結(jié)局比較

表3 兩組給藥前后炎癥指標水平以及凝血功能指標比較（±s）

表3 兩組給藥前后炎癥指標水平以及凝血功能指標比較（±s）

注：與同組給藥前比較，*P＜0.05

組別 n 給藥前PLR NLR PT（t/s） APTT（t/s）試驗組 30 125.69±8.99 4.48±1.13 9.06±0.35 23.78±0.85對照組 30 126.11±12.48 4.52±1.06 9.12±0.24 24.11±0.69 t 0.150 0.141 0.774 1.651 P 0.882 0.888 0.442 0.104組別 n 妊娠36周PLR NLR PT（t/s） APTT（t/s）試驗組 30 116.45±9.21* 4.25±0.35* 11.89±0.55* 29.97±0.48*對照組 30 124.06±11.75 4.49±0.52 9.16±0.21 24.15±0.35 t 2.792 2.097 25.399 53.661 P 0.007 0.040 0.000 0.000

2 結(jié)果

2.1 兩組子癇前期發(fā)生狀況、母嬰結(jié)局、炎癥指標水平及凝血功能指標比較

與對照組比較，試驗組子癇前期發(fā)生率及不良母嬰結(jié)局總發(fā)生率均降低，妊娠36周的炎癥指標水平降低，妊娠36周的PT和APTT延長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。試驗組胎盤早剝發(fā)生率略高于對照組，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與同組給藥前比較，試驗組妊娠36周的炎癥指標水平降低，妊娠36周的PT和APTT延長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2～3。

2.2 試驗組不同子癇前期發(fā)生狀況孕產(chǎn)婦母嬰結(jié)局、炎癥指標水平及凝血功能指標比較

與試驗組未發(fā)生子癇前期的孕產(chǎn)婦比較，其出現(xiàn)子癇前期孕產(chǎn)婦不良母嬰結(jié)局總發(fā)生率升高，炎癥指標水平升高，而PT和APTT則縮短，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4～5。

2.3 試驗組炎癥指標水平和凝血功能與子癇前期的關(guān)系分析

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，試驗組PLR和NLR等炎癥指標水平與其子癇前期發(fā)生率均呈正相關(guān)（r=0.816、0.835，P＜0.05），而其PT和APTT與其子癇前期發(fā)生率則均呈負相關(guān)（r=-0.828、-0.876，P＜0.05）。

2.4 兩組安全性分析

兩組均無肝腎功能異常、常規(guī)B超檢查結(jié)果異常或皮膚、牙齦出血等不良反應狀況發(fā)生，安全性均良好。

3 討論

子癇前期是妊娠期常見并發(fā)癥，可對胎兒及孕婦造成嚴重不良影響[5-6]。目前國內(nèi)外對于子癇前期的病因、發(fā)病機制、預防、篩查乃至治療等方面進行了大量研究，但是子癇前期的防治效果仍不佳，仍然是引發(fā)早產(chǎn)、圍生兒和孕產(chǎn)婦死亡的重要因素之一，而子癇前期相關(guān)早產(chǎn)新生兒健康狀況較差，可明顯增加患病家庭以及社會負擔[7-9]。本研究中，無預防干預情況下，高危孕婦的子癇前期發(fā)生率高達36.67%，與葛榕等[10]研究中的42.3%發(fā)病率相近，早產(chǎn)、極低出生體重新生兒、新生兒窒息、胎盤早剝、HELLP綜合征等不良母嬰結(jié)局發(fā)生率高達30.00%。且本研究中出現(xiàn)子癇前期孕婦的母嬰結(jié)局明顯較差，尋找有效子癇前期預防措施，減少子癇前期的發(fā)生及其相關(guān)不良影響是目前研究的熱門課題。

已有研究表明，子癇前期患者患心腦血管疾病的風險增加[11]。阿司匹林是鎮(zhèn)痛、抗炎藥物，其抗血小板聚集作用可用于預防心腦血管疾病的發(fā)生，小劑量阿司匹林可減少心腦血管經(jīng)發(fā)生率和死亡率[12]。亦有研究表明，阿司匹林應用于婦產(chǎn)科子癇前期預防有效，關(guān)于其具體應用指征、用法用量以及應用效果觀點不一。大部分研究認為，阿司匹林小劑量應用可有效預防高危孕婦子癇前期的發(fā)生，但亦有研究認為其可出現(xiàn)阿司匹林抵抗以及增加孕產(chǎn)婦出血風險，在臨床應用推廣可能受到安全性限制[13-15]。本研究采用100mg/d的小劑量阿司匹林應用于妊娠20周前高危孕婦，觀察其對子癇前期預防效果、安全性及可能機制，并與未進行子癇前期預防性干預的空白對照孕婦進行比較，結(jié)果顯示，相對于未進行子癇前期預防干預的孕婦，小劑量阿司匹林長期干預孕婦的子癇前期發(fā)生率及不良母嬰結(jié)局總發(fā)生率均降低，妊娠36周的PLR和NLR等炎癥指標水平降低，妊娠36周的PT和APTT延長且給藥后的PLR和NLR等炎癥指標水平降低，PT和APTT延長，提示小劑量阿司匹林長期干預高危孕婦的子癇前期預防效果良好，與此同時可有效改善炎癥狀態(tài)和凝血功能狀態(tài)。而本研究中小劑量阿司匹林長期干預孕婦中，發(fā)生子癇前期的孕婦不良母嬰結(jié)局總發(fā)生率及PLR和NLR等炎癥指標水平較高，而PT和APTT縮短，提示凝血功能和PLR和NLR等炎癥指標水平與子癇前期可能相關(guān)，而進一步的相關(guān)分析結(jié)果證實其PLR和NLR等炎癥指標水平、PT和APTT水平與其子癇前期均密切相關(guān)，控制炎癥反應和調(diào)節(jié)凝血功能可能為其預防子癇前期的機制。

表4 試驗組不同子癇前期發(fā)生狀況孕產(chǎn)婦母嬰結(jié)局比較

表5 試驗組不同子癇前期發(fā)生狀況孕產(chǎn)婦炎癥指標水平及凝血功能指標比較

綜上所述，長期口服小劑量（100mg/d）阿司匹林可安全有效減少高危孕婦子癇前期的發(fā)生并改善母嬰結(jié)局，而其作用機制可能是通過阿司匹林緩解炎癥反應和改善凝血功能作用達到子癇前期預防目的。