不依從/違背或偏離方案報告方法改進的總結與探討*

洪 雪，雷雅欽，王筱宏，張 純**，盧 廣

(1 北京大學第三醫院科研處，北京 100191，hongxue0914@163.com；2 北京大學第三醫院呼吸科，北京 100191；3 解放軍新聞傳播中心網絡部，北京 100037)

不依從/違背或偏離方案是指對倫理委員會批準試驗方案的所有偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會的事先批準，或不依從/違背人體受試者保護規定和倫理委員會要求的情況。不依從/違背或偏離方案(下文簡稱“方案違背”)事件在臨床試驗過程中難以避免，可能存在于各個環節[1-3]。2015年原國家食品藥品監督管理總局(CFDA) 發布《關于開展藥物臨床研究數據自查核查工作報告》，披露臨床研究數據現場核查發現的問題復雜多樣,其中方案違背在臨床部分常見問題中排第二位,占比 12. 0%[4]，方案違背已經是臨床研究當中不容忽視的問題，方案違背的倫理審查工作需要亟待加強。

2019年6月以前，北京大學第三醫院(以下稱“我院”)倫理跟蹤審查中，并未對研究者提供的方案違背報告格式和內容進行約束，研究者提交的報告主要以“大段文字”的形式描述事件，格式千差萬別，水平參差不齊，部分內容的表述甚至前后矛盾。這種情況直接導致了倫理管理機構在形式審查方面的工作負擔越來越大，倫理委員會在提取事件的類型、影響和措施等審查要素時也非常困難，極大影響了我院的倫理工作效率；而對研究者團隊而言，一時難以領會方案違背報告的撰寫要領，所提交的方案違背報告反復修改的情況比較多，對臨床科研工作的有序健康發展也造成了一定的負面影響。長期如此，必然降低研究者的倫理審查積極性和依從性，形成“不重視、難通過、有抵觸”的惡性循環。為此，2019年6月，我院倫理委員會決心以方案違背報告模式改革作為逐步改善方案違背倫理審查質量的突破口，研究和推行了一種新的方案違背報告模式。通過這次報告模式改革，倫理審查機構明顯感到工作效率有所提高，為了進一步改善管理過程，提高服務臨床科研水平與能力，本文開展了一次管理性調查研究，通過報告模式改進前后管理效果的比較來總結經驗與不足，為后續深化管理改革提供參考和建議。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2019年我院倫理委員會接收審查的涉及人的生物醫學研究過程中方案違背報告，數據涉及23個科室的124個項目，方案違背共計1215例次。項目來源大部分是企業作為申辦方的注冊類臨床試驗，共1210例，占99.6%；研究者發起科研項目5例，占0.4 %。其中，2019年6月開始啟用新報告方式后為757例次，占62.3%。

1.2 研究方法

2019年6月，筆者從倫理審查管理角度，對已有方案違背報告進行了分析，首先將方案違背類型歸類總結為：未執行已批準的研究程序、未按照試驗方案規定計劃進行訪視、未按照試驗方案用藥/使用器械、受試者使用了研究禁止的合并用藥/禁用治療、招募不滿足納入/排除標準的受試者、遞交倫理審查文件批復時間晚于實際使用時間、申請撤銷或更改已備案方案違背事件等7種明確類型和其他[5-6]；其次，根據倫理審查要素對方案違背報告的格式進行了規范。方案違背報告的倫理審查重點包括兩個方面[7-9]，一是主要研究者判斷的事件對受試者的安全和權益所造成的影響，以及擬采取的針對性處理措施，如判斷是否正確合理、依據是否正確充分、措施有無并且是否有效及時；二是主要研究者判斷的事件對涉及數據所造成的影響，如違反方案規定而收集的研究數據是否影響研究結果的完整性、真實性、準確性，是否需要整改方案或臨床試驗標準操作規程等措施以及措施是否準確有效。所以按照審查要素將報告從邏輯上劃分為方案違背類型的選擇、事件過程描述、對受試者權益的影響、對相關研究數據的影響和整改措施等5個模塊，配套設計了格式化的新型報告表，將事件報告由“作文題”變成“選擇題”和“填空題”。

通過用SPSS21.0軟件包對報告模式改革前后的方案違背審查要素數據進行統計分析和比較。根據分析比較的結果研究總結管理舉措的效果及不足，為方案違背報告倫理管理的持續改進提供依據。

2 結果

2.1 方案違背的項目類別及專業情況

2019年1-12月本院倫理委員會先后累計共接收124個項目的方案違背報告269份共計1215例次。臨床試驗類型中，以藥物臨床試驗報告發生方案違背比例最高，其中，Ⅰ-Ⅳ期775例，占63.7%；上市后研究369例，占30.4%；器械類臨床試驗61例，占5.0%；其他(包括研究者發起臨床科研)10例，占0.8%。臨床試驗專業中以泌尿外科最多(253例)，占20.8%；口腔科最少(2例)，占0.2%。

2.2 方案違背類型的選擇

改進后的報告中，方案違背類型“未執行已批準的研究程序”比例最高，占33.3%，也是各種違背情況中涵蓋內容最為復雜的一種，包括必要的實驗室檢查和診療措施等缺漏；“未按照試驗方案規定計劃進行訪視”占23.1%，包括訪視超窗、失訪、拒絕參加訪視；“未按照試驗方案用藥/使用器械”，占2.0%，包括研究者未按照給藥方案給藥，受試者少服、多服、漏服、服用超窗等情況；“受試者使用了研究禁止的合并用藥/禁用治療”占6.7%，包括病情需要的必要治療和缺少依從性違反方案規定進行的治療；由于各方原因造成已備案方案違背事件的撤銷或更改申請占2.1%?！罢心疾粷M足納入/排除標準的受試者”占3.8%，主要是由于各種原因導致研究者疏忽或受試者隱瞞事實而造成；“遞交倫理審查文件批復時間晚于實際使用時間”占0.3%，常見于知情同意書更新申請倫理審查后，獲得批準前便用于受試者知情同意的簽署；“其他”類型占28.7%。

2.3 方案違背審查要素及改進前后情況對比

從表1結果可以看到，報告表格式修改后研究者對于受試者權益和研究數據影響的未判斷率明顯降低，保護受試者安全有效的處理措施缺失率也大幅度減少，差異有統計學意義(P<0.05)，但是整改措施部分的內容匯報情況改進前后相差較小。結合倫理審查日常工作，可以認為本次推行的方案違背報告模式改革，對于方案違背報告匯報要素的完整性有了很大的提高。

表1 2019年方案違背報告情況及改進前后比較

3 討論

此次方案違背報告模式改革，主要包括提供了一種以方案違背性質為依據、以既往數據為基礎、結合管理實踐經驗歸納總結的事件分類，以及報告要素的模塊化和齊備性顯式要求。第二部分的數據及其分析，基本上證明了本次改革的效益，但同時也反映了存在的不足，指引了下一步的工作和研究方向。具體分析如下：

3.1 方案違背報告事件類型混雜得到有效規范

模式改革之前，方案違背報告內容中的方案違背類型沒有明確的表述引導，更沒有很好的歸類選擇，研究者報告的主要內容為違背事件的描述，表述往往冗雜反復，且大部分為理由及發生原因的說明，沒有集中在違背事件本身上。本次改革首先總結提出了7種常見違背類型，并設置了“其他”選項，使研究者的匯報表述得以引導，邏輯得到優化，報告撰寫者在主觀上必須思考鑒別，在客觀上必須分類申報，相同類型性質的違背事件得到了統一說明，審查委員的文字閱讀和情況理解負擔得以減輕，能夠專心致力于進行違背事件的倫理審查判斷，有效提高了倫理跟蹤審查的效率和質量。

3.2 方案違背報告內容完整性得到進一步改善

方案違背匯報模式改革前，倫理審查專家很難從“大段文字”中獲得有效的倫理審查要素，研究者也很難理解方案違背報告的真正意義，其報告的形式審查一次性通過率僅在50%左右，反復修改次數最多可達9次。改革報告模式后，報告格式本身既對報告的完整性提出了明確的形式要求，又對研究者填寫報告給予了顯性的引導，研究數據表明，改革后報告中對受試者安全與權益及有效保護措施、研究數據影響的未判斷率明確降低。審查委員不用通過違背事件描述去推斷其對受試者及試驗的影響，而是直接在研究者專業判斷的基礎上進行有效評價和審查，給出合理審查意見。

3.3 方案違背類型的指導性不足

將方案違背類型歸納總結為7種，由研究者選擇是本次跟蹤審查改革的重要措施之一，雖然成效顯著，但是仍然有28%的方案違背事件報告選擇了“其他”。筆者結合日常管理實際，對這28%的方案違背報告進行分析，總結出三種可能的原因：一是7種類型的分類和表述仍然有不足，研究者沒能有效理解含義并進行選擇；二是研究者上報的方案違背類型確實不在已經歸納出的7種類型范圍內；三是因填報匆忙等原因，研究者主觀上沒有有效進行鑒別，直接選擇了“其他”。無論是哪種原因，都需要對類型歸納進一步優化。

3.4 方案違背報告的科學性和邏輯性有待加強

將方案違背報告從“大段文字”改革為按模塊填報的模式后，倫理審查要素的回應率得到了有效提高，解決了報告要素的齊備性問題。但是仔細研究表2發現，受試者權益影響為“無”的判斷率高達96%，進而保護受試者安全有效處理措施為“不需要”的判斷率高達90.5%，同樣，研究數據影響為“無”的判斷率也為76.6%，概率偏高。筆者在日常倫理管理中還發現，絕大多數的方案違背事件報告只有判斷，缺乏研究者的判斷依據，嚴重降低了報告的科學性，直接導致委員會無從了解事件如何違背或偏離方案，增加了跟蹤審查的難度，進而影響臨床研究的質量控制。個別報告表述邏輯存在問題，前后內容表述不一致甚至矛盾，例如受試者權益受到影響卻看不到有針對性的處理措施，明顯侵犯了受試者權益，需要進一步跟蹤或采取相應措施保護，卻判斷為無影響。此外，絕大多數處理措施為整改和培訓，缺乏具體而行之有效的措施來避免類似事件再次發生和保護受試者權益。所以，如何提高方案違背事件報告的科學性和邏輯性是下一步管理改革的研究重點。

4 建議與總結

綜上所述，我院倫理委員會在方案違背事件報告模式上的改革有效強化了報告的規范性和齊備性，使得研究者的理解與填寫報告更加便利，進而提高了研究者的方案違背報告依從性，對提高方案違背審查效率和保障臨床試驗與醫學科研質量有重要意義。但是，通過本文的調查和筆者的日常管理工作實踐，也發現本次改革在類型歸納等管理細節上，特別是促進和保證事件報告的科學性和邏輯性上仍有不足，包括如何在違背事件性質分類的基礎上，進一步兼顧其對受試者及研究數據影響大小的分類上報，對于重大違背事件及時上報，而不可避免的、影響較小的違背或偏離事件可以規定節點，合并上報申請，使管理更科學合理。這些不足將是下一步深化倫理跟蹤審查改革的主要研究方向。

本次改革及本文的研究結果僅限于筆者所在的國內大型三級甲等醫院近一年不依從/ 違背或偏離報告數據，分析結果及討論和判斷難免具有一定的局限性，對于研究結果參考的外延性有一定影響。