瑞替普酶聯(lián)合華法林在慢性阻塞性肺疾病合并急性中危肺栓塞治療中的有效性

杜 靜， 朱述陽(yáng)

1. 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科，徐州 221003 2. 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，徐州 221002

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種世界范圍內(nèi)廣泛流行的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，患者的呼吸道因有害氣體、炎癥反應(yīng)等原因長(zhǎng)期阻塞從而引發(fā)了一系列呼吸道癥狀[1]。這種慢性呼吸系統(tǒng)疾病往往遷延不愈，在疾病發(fā)展過(guò)程中容易引發(fā)多種心肺疾病，不僅影響預(yù)后，且增加診治難度[2]。在這些并發(fā)癥里，急性肺栓塞(APE)較為常見且危險(xiǎn)程度較高。在全身炎癥、低氧血癥、氧化應(yīng)激以及內(nèi)皮功能障礙等多種因素共同作用下，COPD患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)往往較其他患者更高[3]。對(duì)于COPD患者而言，肺栓塞的發(fā)病率約為非COPD患者的4倍[4]。根據(jù)栓塞面積以及血流動(dòng)力學(xué)等，肺栓塞危險(xiǎn)度分為高、中、低三級(jí)。急性中危肺栓塞是指肺部存在次大面積栓塞，同時(shí)右心室存在負(fù)荷過(guò)重和(或)心肌細(xì)胞損傷表現(xiàn)，但血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，這類患者在所有因APE而住院的病患中所占的比例最高，其短期死亡率也達(dá)到了15%[5]。因此，對(duì)于COPD合并急性中危肺栓塞的患者而言，消除血栓、緩解臨床癥狀、穩(wěn)定心肺功能、改善預(yù)后是其治療的關(guān)鍵[6]。

瑞替普酶是一種纖維蛋白溶解劑，作為第3代溶栓藥物，目前較多地應(yīng)用于急性心肌梗死的治療，并且其療效已得到廣泛認(rèn)同，但在肺栓塞的溶栓治療方面鮮見報(bào)道。本研究從近年診治的COPD合并急性中危肺栓塞的病例中隨機(jī)挑選76例，分析瑞替普酶聯(lián)合華法林的有效性，為COPD合并急性中危肺栓塞的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇76例COPD合并急性中危肺栓塞確診病例，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組。對(duì)照組男性27例，女性11例，年齡(68.4±8.2)歲，病程(3.0±1.6) d，體質(zhì)量指數(shù)(BMI，25.6±4.1) kg/m2；觀察組男性29例，女性9例，年齡(67.1±7.9)歲，病程(3.2±1.4) d，BMI(26.1±3.8) kg/m2。兩組基線無(wú)差異(P>0.05)。所有患者穩(wěn)定期采用支氣管擴(kuò)張劑康復(fù)治療，均符合《急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2015)》中急性中危肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)同位素肺通氣/灌注掃描結(jié)果高度可疑；(2)螺旋CT/電子束CT或磁共振檢查發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈內(nèi)血栓直接證據(jù)；(3)肺動(dòng)脈造影檢查陽(yáng)性，且有右心功能障礙和(或)心肌損傷，但無(wú)血流動(dòng)力學(xué)紊亂(即體循環(huán)動(dòng)脈收縮壓下降≥40 mmHg或<90 mmHg超過(guò)15 min，伴有終末器官灌注不足或需要使用升壓藥物)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重合并癥；(2)既往有肺栓塞溶栓抗凝治療史；(3)存在溶栓、抗凝治療禁忌證。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 用藥方法 一旦確診急性中危肺栓塞，立即嚴(yán)密監(jiān)測(cè)呼吸、心率、血壓等生命體征，給予吸氧、臥床休息等常規(guī)護(hù)理，并對(duì)癥采取鎮(zhèn)痛、止咳等治療，同時(shí)積極準(zhǔn)備溶栓治療。研究組患者給予總計(jì)20 MU注射用瑞替普酶進(jìn)行溶栓治療。先取10 MU注入10 mL 0.9%氯化鈉液充分混合，選取單獨(dú)靜脈通道，以每分鐘低于5 mL的速度緩慢推注，同時(shí)密切觀察患者反應(yīng)，如無(wú)特殊不適在30 min后重復(fù)給藥1次；首日給予華法林2.5 mg口服，隨后根據(jù)INR調(diào)整用量。對(duì)照組每12 h皮下注射5 000 U低分子肝素鈉，華法林用法同研究組。兩組患者在治療結(jié)束后繼續(xù)隨訪60 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)估 若患者胸痛、呼吸困難等臨床癥狀明顯緩解，且螺旋肺動(dòng)脈造影示血栓消失、肺動(dòng)脈血管暢通，提示治療顯效；若患者胸痛、呼吸困難等臨床癥狀基本改善，螺旋肺動(dòng)脈造影顯示大部分血栓消失、肺動(dòng)脈血管部分暢通，提示治療有效；未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)提示治療無(wú)效。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 檢測(cè)各組患者治療前及治療后血?dú)夥治觥⒀迥X鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白I(cTnI)水平以及D-二聚體。

1.3.3 超聲心動(dòng)圖檢查 通過(guò)超聲心動(dòng)圖評(píng)估右心功能，有下列任何1項(xiàng)者即診斷右心功能障礙：(1)右室擴(kuò)大；(2)舒張末期右心室與左心室最大短軸直徑比(RVd/LVd)>0.9；(3)右室游離壁運(yùn)動(dòng)功能減低；(4)三尖瓣反流速度增快。

1.3.4 不良事件 從各組患者采取溶栓、抗凝治療后開始觀察，持續(xù)至療程結(jié)束后60 d，比較兩組患者死亡、異常出血及肺栓塞復(fù)發(fā)等不良事件的發(fā)生率，評(píng)估瑞替普酶聯(lián)合華法林治療COPD合并急性中危肺栓塞的安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，使用t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者總有效率比較 研究組有效率為94.7%，對(duì)照組有效率為78.9%，研究組療效更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較 研究組瑞替普酶治療后PaO2、SaO2升高，PaCO2降低，較對(duì)照組效果更加明顯(P<0.05)。治療后兩組D-二聚體水平低于治療前，且研究組效果更明顯(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者總有效率比較 N=38

表2 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較 N=38，

2.3 兩組患者治療前后BNP、cTnI及RVd/LVd比較 研究組患者治療后BNP、cTnI水平均降低，RVd/LVd也有所降低，心肌損傷受到抑制，較對(duì)照組效果更加明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后BNP、cTnI及RVd/LVd比較 N=38，

2.4 不良事件 從各組患者采取溶栓抗凝治療后開始觀察，隨訪至療程結(jié)束后60 d，兩組均未出現(xiàn)死亡病例。研究組患者中出現(xiàn)1例異常出血(2.6%)以及1例肺栓塞復(fù)發(fā)(2.6%)；對(duì)照組患者中出現(xiàn)6例異常出血(15.8%)以及3例肺栓塞復(fù)發(fā)(7.9%)。兩組不良事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料顯示，全球40歲以上人群有超過(guò)10%患COPD，因此COPD是最常見的呼吸系統(tǒng)疾病[8]。我國(guó)目前有超過(guò)1億COPD患者，且發(fā)病年齡逐漸減小，20歲及以上成年人的發(fā)病率為8.6%[9]。在COPD發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，患者因慢性氣道阻塞常患有多種并發(fā)癥，這些并發(fā)癥使COPD的診治更加困難。急性肺栓塞是所有并發(fā)癥中最危急的一種[10]，患者常伴隨呼吸困難、胸痛、咯血等非特異性癥狀，雖然有研究表明COPD合并肺栓塞患者的氣流受限更為嚴(yán)重[11]，但僅從臨床表現(xiàn)上還是難以區(qū)分患者是病情加重還是發(fā)生栓塞，因此COPD合并急性肺栓塞的診斷相對(duì)困難。多數(shù)臨床醫(yī)師會(huì)選擇優(yōu)先進(jìn)行抗凝治療，同時(shí)進(jìn)一步完善相關(guān)檢查[12]。歐洲心臟病協(xié)會(huì)(European Society of Cardiology, ESC)建議，完善相關(guān)檢查確診急性肺栓塞后，評(píng)估患者無(wú)相關(guān)禁忌證后應(yīng)立即使用低分子肝素抗凝治療[13]。作為常規(guī)抗凝劑，低分子量肝素已廣泛應(yīng)用于臨床，與華法林聯(lián)用是許多臨床醫(yī)師治療肺栓塞的首選方案，但應(yīng)警惕不良事件的發(fā)生，該方案嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致異常出血甚至死亡[14]。COPD患者一旦并發(fā)肺栓塞需緊急處理，首選抗凝治療，但是對(duì)于急性中危肺栓塞患者的治療方案尚存在爭(zhēng)議。目前有相關(guān)研究表示，中危肺栓塞患者的溶栓治療并不能明顯改善死亡率[15]。ESC在2014年發(fā)布了一份報(bào)告，指出排除特殊情況，中危肺栓塞患者需考慮出血風(fēng)險(xiǎn)，不主張常規(guī)溶栓，而應(yīng)考慮先抗凝治療，同時(shí)緊密觀察，若患者病情平穩(wěn)可保守治療；溶栓治療作為補(bǔ)救措施針對(duì)性治療血壓出現(xiàn)波動(dòng)的患者，同樣能取得良好的療效[16]。但是也有相關(guān)研究提出，對(duì)于血壓平穩(wěn)的急性中危肺栓塞患者，如果檢查顯示右心室已經(jīng)存在結(jié)構(gòu)改變或功能障礙，則應(yīng)及時(shí)進(jìn)行溶栓治療[17]，因此需要更謹(jǐn)慎地探討次大面積肺栓塞的溶栓治療問(wèn)題[18]。除常規(guī)溶栓藥物外，目前臨床上廣泛使用包括阿替普酶、瑞替普酶等在內(nèi)的新型溶栓藥物，這類藥物通過(guò)活化纖維蛋白溶解酶原，使其可以溶解血栓中的纖維蛋白，發(fā)揮溶栓作用[19]。瑞替普酶目前廣泛用于急性心肌梗死的治療，多項(xiàng)研究表明其藥效更強(qiáng)，作用時(shí)間更短且可以減少異常出血等不良事件的發(fā)生[20]，但其治療急性肺栓塞的報(bào)道在國(guó)內(nèi)較為少見。

本研究中，應(yīng)用瑞替普酶治療后，研究組患者臨床癥狀迅速改善，總有效率為94.7%，與對(duì)照組相比療效更加顯著(P<0.05)，表明瑞替普酶聯(lián)合華法林具有良好的溶栓及抗凝效果。研究組患者經(jīng)過(guò)治療，PaO2、SaO2升高，PaCO2降低，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。COPD合并急性中危肺栓塞易導(dǎo)致心肌受損，釋放心肌損傷標(biāo)志物入血，使用瑞替普酶治療后重新檢測(cè)腦鈉肽及cTnI水平，發(fā)現(xiàn)這2種心肌損傷標(biāo)志物水平均有所降低，RVd/LVd也有所降低，且比對(duì)照組效果更明顯(P<0.05)，這說(shuō)明瑞替普酶可以更有效地改善心肌血氧的供應(yīng)，抑制心肌損傷。此外，本研究從治療開始隨訪至治療后60 d時(shí)，兩組均無(wú)死亡病例，但研究組患者異常出血及肺栓塞復(fù)發(fā)事件明顯少于對(duì)照組，證實(shí)其具有良好的安全性。

綜上所述，瑞替普酶聯(lián)合華法林治療COPD合并急性中危肺栓塞較常規(guī)治療方案更加有效，安全性更有保障，同時(shí)可以改善心肌受損，這為COPD的臨床診治提供了新的思路。