新生兒Zellweger綜合征1例的臨床及基因診斷

馮雪 李基 伍麗

（深圳市兒童醫(yī)院新生兒科，廣東深圳518038）

Zellweger綜合征（Zellweger syndrome，ZWS）是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，屬于過(guò)氧化物酶體疾病。該病是一組過(guò)氧化物酶體功能受損的異質(zhì)性遺傳性代謝病，在大多數(shù)情況下，會(huì)導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)功能障礙[1]。過(guò)氧化物酶體疾病分為兩個(gè)主要的類別[2]：過(guò)氧化物酶體生物發(fā)生異常及單一過(guò)氧化物酶體酶缺乏。ZWS屬于前者，是嬰兒早期最常見、最嚴(yán)重的過(guò)氧化物酶體疾病。發(fā)病率約為1/50，000[3]。新生兒主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)異常：肌張力低下、喂養(yǎng)困難、新生兒驚厥，頭面部畸形如大囟門、前額突出、眼距過(guò)寬，肝臟異常如肝大、黃疸、膽汁淤積及腎囊腫等。ZWS臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特異性。本研究回顧性分析我院收治的1例ZWS新生兒臨床資料并結(jié)合全外顯子基因檢測(cè)結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以探討其臨床及基因診斷、鑒別診斷，加深臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

1.1 入院情況：患兒女，因“肌張力低下19天”入院。系G2P2，胎齡37+5周，順產(chǎn)娩出，出生體重2350g，Apgar評(píng)分1分鐘8分，5分鐘8分，10分鐘9分。父母非近親結(jié)婚。1兄體健。入院查體：體重2.25kg，反應(yīng)可，哭聲低。前囟4cm×5cm，張力正常。左側(cè)眼裂較右側(cè)小，口周無(wú)發(fā)紺，高腭弓，心肺查體無(wú)特殊。腹飽滿，肝脾無(wú)腫大。雙手垂腕，雙足內(nèi)翻，雙下肢無(wú)浮腫，四肢肌力2～3級(jí)，肌張力減低。原始反射存在。

1.2 輔助檢查：血、尿、便常規(guī)、心肌酶、腎功、電解質(zhì)、凝血四項(xiàng)、TORCH、血、尿CMV-DNA、性激素五項(xiàng)、腎上腺皮質(zhì)激素六項(xiàng)未見異常。肝功能：GGT 280IU/L、AST 532 IU/L、ALT 354 IU/L 7d 復(fù)查：總膽汁酸測(cè)定 111.0μmol/L、GTT 341IU/L、AST 178IU/L、ALT 147IU/L。胸片：雙肺紋理增多。超聲檢查：心臟房水平左向右分流（2mm），左室整體舒張及收縮指標(biāo)正常。消化道：考慮先天性膽管擴(kuò)張癥。盆腔：雙側(cè)卵巢未顯示。泌尿系：考慮雙腎多囊性病變。肌電圖：各神經(jīng)起初潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低、速度減慢。雙側(cè)正中、右側(cè)尺神經(jīng)波幅降低、速度減輕減慢或大致正常。選擇性查雙側(cè)脛前肌EMG：未見異常。眼底檢查未見異常。血、遺傳代謝病篩查無(wú)明顯異常。顱腦MR：雙側(cè)大腦半球可疑神經(jīng)元移行障礙。吸吮吞咽評(píng)估功能不良。

圖1 患兒及其父母基因測(cè)序圖（箭頭所示為突變位點(diǎn)）

1.3 診治經(jīng)過(guò)：患兒生后即出現(xiàn)肌張力低下，吞咽及吸吮障礙，出生16d出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。入院后予保暖、箱內(nèi)吸氧、靜脈營(yíng)養(yǎng)、深度水解配方奶管飼，熊去氧膽酸利膽、吸吮吞咽康復(fù)訓(xùn)練等治療，患兒仍肌張力低下、喂養(yǎng)困難，入院19d家長(zhǎng)考慮預(yù)后不佳自動(dòng)出院。隨訪至2月齡，嬰兒出現(xiàn)口角抽動(dòng)、眨眼及肢體抖動(dòng)，家長(zhǎng)未予治療。

2 基因檢測(cè)分析

PEX1基因（染色體位置 chr7：92147046，參考基因組hg19）第5個(gè)外顯子發(fā)生純合變異：（NM_000466.3）：c.782-783delAA。該變異為移碼突變，對(duì)應(yīng)編碼蛋白質(zhì)自第261氨基酸Gln開始發(fā)生移碼，并使得蛋白質(zhì)翻譯提前終止。預(yù)測(cè)可能導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生截短從而喪失其正常功能。家系驗(yàn)證患兒父母均為雜合攜帶，詳見圖1。該變異在參考人群數(shù)據(jù)庫(kù)中頻率極低，其中在ExAC外顯子數(shù)據(jù)庫(kù)中頻率為0.00004175（其中東亞人群的頻率為0.0000648），在gnomAD外顯子數(shù)據(jù)庫(kù)中頻率為0.0000361（其中東亞人群的頻率為0.0001089）。dbSNP154數(shù)據(jù)庫(kù)有收錄（rs749067142）。依據(jù)ACMG變異分類指南，這個(gè)變異為“2類-可能致病”。

3 討論

過(guò)氧化物酶體病屬遺傳性極長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝病。過(guò)氧化物酶體可將極長(zhǎng)鏈脂肪酸（Very long chain fatty acid，VLCFA）的 β-氧化，以及催化過(guò)氧化氫分解[4]。過(guò)氧化物酶體是VLCFA被氧化的唯一部位。過(guò)氧化物酶體疾病的主要神經(jīng)病理學(xué)特征為神經(jīng)元遷移和分化缺陷[5]。本例顱腦MR提示雙側(cè)大腦半球可疑神經(jīng)元移行障礙，符合該病神經(jīng)病理學(xué)特征。

過(guò)氧化物酶體疾病的臨床表現(xiàn)隨年齡而變化[6]：新生兒期特征性的表現(xiàn)為肌張力過(guò)低、癲癇發(fā)作、顱面畸形和骨骼異常。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)果顯示[7]，新生兒驚厥發(fā)生率明顯低于肌張力低下，肌張力低下可能是新生兒ZWS典型表現(xiàn)。本例患兒住院期間亦無(wú)明顯驚厥。因此ZWS新生兒應(yīng)與缺氧缺血性脊髓病、先天性感染、脊髓性肌萎縮（SMA）等肌張力低下的疾病鑒別。另外血漿VLCFA檢測(cè)對(duì)于ZWS的診斷具有重要意義。

PEXl基因變異是ZWS起病的最主要原因。本例PEX1基因（染色體位置chr7：92147046，參考基因組hg19）第5個(gè)外顯子發(fā)生純合變異：（NM_000466.3）：c.782-783delAA。該變異為移碼突變，對(duì)應(yīng)編碼蛋白質(zhì)自第261氨基酸Gln開始發(fā)生移碼，并使得蛋白質(zhì)翻譯提前終止。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)果顯示新生兒期起病的ZSD患兒攜帶的變異類型大多為移碼變異，該類變異對(duì)于蛋白功能影響較大，與ZSD的嚴(yán)重表型及不良預(yù)后密切相關(guān)。因此，遺傳學(xué)檢測(cè)及基因型表型分析對(duì)于ZSD的診斷以及預(yù)后判斷具有重要意義[9]。

目前，Zellweger綜合征暫無(wú)特效治療方法。PEX基因檢測(cè)是早期診斷、早期治療以及產(chǎn)前咨詢、產(chǎn)前診斷的關(guān)鍵，胃造瘺，提供熱量，補(bǔ)充維生素，膽酸及應(yīng)用抗癲癇藥物，監(jiān)測(cè)肝功能，凝血功能可延長(zhǎng)ZWS患兒生存期。