中晚期帕金森病患者睡眠相關低氧血癥與認知障礙的相關性研究＊

程淑華，談丹丹，程林，吳濤，聶紅兵

（九江學院附屬醫院神經內科，九江 332000）

帕金森病（Pakinson’s disease，PD)是老年人常見的神經系統變性疾病之一，以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態異常為主要臨床特征[1]，但其非運動癥狀也越來越引起人們的重視。帕金森病相關的睡眠障礙發病率較高可達38%-96.6%[2]，以RBD、RLS、睡眠低通氣呼吸障礙、日間嗜睡等常見，但其睡眠相關低氧血癥的報道較少。臨床中，我們發現部分中晚期PD患者存在睡眠相關低氧血癥，逐漸出現認知功能障礙，嚴重影響患者生活質量。中晚期PD患者存在睡眠期低氧血癥，可能導致和加重患者認知功能的損害。本研究行多導睡眠檢測（PSG）評估對中晚期PD患者的低氧血癥水平、蒙特利爾認知功能評定量表（MoCA）評估認知功能，檢測血清SOD、胱抑素C、CRP等，分析中晚期PD患者睡眠相關低氧血癥與認知功能障礙的相關性，尋找相關影響因素，初步探討發病機制，為臨床干預提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2017年1月-2019年12月在九江學院附屬醫院就診的中晚期帕金森病患者64例，其中PD睡眠相關低氧血癥組24例，年齡51-82歲，平均年齡(66.04±8.75)歲，PD 非睡眠相關低氧血癥組40例，年齡53-85歲，平均年齡(64.95±9.01)歲。本研究中晚期PD的納入標準：⑴根據國際運動障礙協會 （MDS）2015年公布的最新診斷標準，臨床確診PD患者；⑵根據帕金森病Hoehn-Yahr分級，H&Y分級3級為中期，H&Y分級4級～5級為晚期。根據PSG和血氣分析對本院住院的中晚期PD患者進行分組：睡眠相關低氧血癥組和非睡眠相關低氧血癥組。PD睡眠相關低氧血癥組入組標準：⑴符合中晚期PD的診斷標準；⑵符合睡眠相關低氧血癥的診斷：⑴多導睡眠監測(polysomnography，PSG)、睡眠中心外睡眠監測或血氧飽和度監測出現成人SPO2≤88%或兒童≤90%，時間≥5min；⑵無睡眠相關低通氣。

1.2 研究方法 評估睡眠相關低氧血癥：PSG檢查前24h內，受試者禁止服用安眠藥，禁飲酒、茶和咖啡。監測內容包括睡眠電活動(腦電圖、肌電圖、眼動圖)、睡眠呼吸活動(口鼻氣流、胸腹式呼吸活動度)、血氧飽和度等。主要監測指標包括最低血氧飽和度(Lowest Sa02，LSO)，S1，S2 期睡眠(睡眠 I期、睡眠II期)時間占總睡眠時間比例(%)，S3，S4期睡眠(睡眠III期、睡眠IV期)即慢波睡Urn(Slow Wave Sleep，SWS)時間占總睡眠時間比例(%)，REM 期睡眠即快速眼動睡眠 (Rapid eye movement Sleep，REM)時間占總睡眠時間比例(%)。所有監測結果均由固定的睡眠呼吸障礙診療中心醫師分析、審定。監測時間為自晚上 10：00至次晨 6：30，共7.5h。 采集肝素抗凝的患者白天及夜間的股動脈血，進行血氣分析。

評估認知功能：MoCA包括執行功能、注意與集中、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算和定向力8個認知領域的11個檢查項目，其中視空間與執行功能5分 (其中畫鐘測驗3分)，命名3分，記憶/延遲回憶5分，注意3分，計算3分，語言3分，抽象思維2分，定向6分，總分30分，MoCA總分≥26分為認知功能正常，得分越高說明認知功能越好。受教育年限＜12年者則加1分以校正教育偏差。評定時間為10min。

血清SOD、胱抑素C、CRP檢測：清晨空腹抽取兩組研究對象肘靜脈血3 ml于抗凝試管中，1 h內置2000 r/min。低速離心機離心10 min，血清置-20℃冰箱中冷凍保存。采用南京建成生物工程公司提供的試劑盒，嚴格按照試劑盒說明要求測量血清SOD的濃度。血清CRP測定應用美國BeckMan公司的蛋白分析系統及配套試劑檢測。胱抑素-C試劑由北京利德曼生化股份有限公司提供，采用免疫比濁法，檢測儀器為貝克曼Au5800，操作按說明書。

1.3 統計學處理 統計學處理采用SPSS20.0進行數據處理和分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的使用u檢驗，檢驗水準以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PD睡眠相關低氧血癥組（組1）與PD非睡眠相關低氧血癥組（組2）血清 SOD、胱抑素 C、CRP比較，P值均＞0.05，無統計學差異。

表1 2組血清SOD、胱抑素C、CRP水平比較（）

表1 2組血清SOD、胱抑素C、CRP水平比較（）

注：1組為中晚期PD睡眠相關低氧血癥組，2組為中晚期PD非睡眠相關低氧血癥組

0.266 0.317 0.972變量 組1(n＝24) 組2(n＝40) P SOD(U/ml）胱抑素 C（mg/L）CRP（mg/L）167.36±21.31 0.96±0.25 2.47±2.14 172.84±17.34 0.91±0.23 3.17±4.45

2.2 認知功能評估 中晚期PD睡眠相關低氧血癥組的MoCA評分為(23.33±3.21)，較非睡眠相關低氧血癥組的高，差異有統計學差異（P＜0.05）。其中中晚期PD睡眠相關低氧血癥組的視空間與執行功能評分為(3.48±1.13)，抽象理解評分為(1.50±0.75)，兩者均明顯高于對照組，P值分別為0.029和0.005，差異有統計學意義（見表2）。

表2 2組MoCA評分比較()

表2 2組MoCA評分比較()

注：組1為中晚期PD睡眠相關低氧血癥組，組2為中晚期PD非睡眠相關低氧血癥組，MoCA為蒙特利爾認知評估量表

項目 組 1（n＝24） 組 2（n＝40） P 0.03 0.029 0.992 0.065 0.089 0.005 0.795 0.411 MoCA總分視空間與執行能力命名注意力與計算能力語言抽象理解延遲回憶定向力21.25±4.21 2.71±1.37 2.79±0.51 5.00±1.22 2.50±0.72 0.92±0.78 1.42±1.67 5.92±0.28 23.33±3.21 3.48±1.13 2.83±0.39 5.55±0.71 2.75±0.59 1.50±0.75 1.38±1.25 5.78±0.62

3 討論

PD是老年人常見的神經系統變性疾病之一，臨床主要特征為運動癥狀及非運動癥狀，其非運動癥狀越來越引起人們的重視。研究表明，PD相關的睡眠障礙發病率較高可達38%-96.6%[2]。但目前國內外文獻對PD睡眠相關低氧血癥的報道均較少。睡眠相關低氧血癥指由全身或神經系統疾病導致的睡眠期間低氧血癥，且不能被其他睡眠相關呼吸疾病解釋，患者可無臨床癥狀，也可出現睡眠憋氣、胸悶、睡眠質量損害及疲勞。臨床上表現為睡眠期間持續存在的顯著血氧飽和度下降，不伴睡眠相關低通氣，通常由于通氣/血流比失調、氧分壓下降、動-靜脈分流或上述綜合因素所致[3]。我們對部分中晚期PD患者的臨床觀察發現，由于患者的全身肌張力障礙嚴重累及呼吸肌，或多巴制劑引起的呼吸速率和深度異常，均可出現睡眠相關呼吸低氧血癥，甚至嚴重的呼吸衰竭。

本研究中，中晚期PD患者出現認知功能障礙。PD-CMI患者的總體認知功能及各認知領域均明顯受損[4]。國內南方醫科大學聶坤等[5]利用磁共振VBM技術分析帕金森病輕度認知障礙患者腦結構研究發現，PD-CMI的發生與局部腦區如額葉、邊緣葉、內側顳葉及基底節的萎縮相關，非癡呆PD患者腦邊緣葉的萎縮與其記憶力受損有關，而額葉的萎縮與執行功能相關。國內臧福才等[6]研究發現伴低氧血癥慢性阻塞性肺病對認知功能有一定影響，缺氧程度越重，認知功能障礙越明顯。國外Zoya等[7]發現間歇性低氧及高氧訓練等改善阿爾茨海默病患者的認知障礙。

本研究中，PD睡眠相關低氧血癥組的認知障礙較PD非睡眠相關低氧血癥組下降明顯，具體表現在視空間與執行功能及抽象思維方面。研究表明，睡眠相關低氧血癥與認知功能障礙的發生有關，SaO2＜90%、持續時間≥1%睡眠時間組的認知功能評分比對照組有明顯下降（P＝0.003）[8]，認知功能障礙評分與最低血氧飽和度（LSO）呈正相關。睡眠相關低氧血癥是皮層下腦白質缺血性高信號改變的獨立影響因素[9]，對認知功能障礙的影響可能與腦白質慢性缺血改變有關。對神經肌肉疾病的研究也發現，部分疾病由于呼吸肌功能障礙導致存在夜間低氧血癥，并與患者的缺血性認知功能障礙有關。例如，Park等發現肌萎縮性脊髓側索硬化癥患者夜間低氧血癥與認知功能障礙密切相關[10]。雖然對百草枯所致帕金森病模型小鼠的學習和記憶障礙的研究發現慢性間斷性缺氧可加重模型鼠的學習和記憶障礙[11]，但是，目前關于中晚期PD患者睡眠相關低氧血癥與認知功能障礙的相關性研究較少，其相關機制仍待進一步研究。

研究表明，呼吸暫停綜合癥的睡眠相關低氧血癥可激活機體氧化應激和炎癥反應等，如血清超氧化物歧化酶（SOD）下降、CRP 升高等[12，13]。 Wu Shu Qing等[14]對阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的hsCRP和認知障礙的研究中發現，hsCRP可能在OSAHS的神經認知功能障礙中起著重要的作用，長期CPAP治療可以使血清hsCRP濃度正常化，同時可部分逆轉OSAHS患者的認知功能障礙。

氧化應激指體內生成的氧自由基超過了機體內源性抗氧化能力，失代償引起組織氧化損傷的過程，在神經退行性疾病的發生發展中起重要作用。缺血性腦血管病的研究發現，腦組織局部供血障礙，可導致腦組織缺血缺氧損害，從而激活炎癥反應，最終引起血清CRP增高、胱抑素-C升高[15]。王泉蘭等[16]的研究也發現腦梗死后血管性認知功能障礙組患者的CysC水平明顯增高，其血清胱抑素C水平與Moca得分均存在明顯負相關。劉璇[17]的研究發現，PD患者HCY、CysC水平與認知障礙可能有關。本研究中，PD睡眠相關低氧血癥組與PD非睡眠相關低氧血癥組的SOD、胱抑素C及CRP無明顯統計學差異，可能與樣本量偏小有關。

本研究中兩組間的血清SOD、胱抑素C、CRP之間無明顯差異，但兩組間MoCA差異有統計學意義，由此我們考慮是否可通過氧療改善低氧血癥進而改善認知障礙，提高患者生活質量。氧療是否有效，有待進一步研究證實。