降脂類中藥降脂成分及降脂機制的研究進展

李丹 ，董開心 ，劉燕華 ，許軍 ，李銘東

（1.江西省婦幼保健院藥劑科，南昌 330006；2.江西中醫藥大學藥學院，南昌 330004）

如今由于人類飲食結構不當、運動缺乏、遺傳因素以及糖尿病等所致的高脂血癥已逐漸變成一種常見的臨床疾病，是威脅人類生命健康的“三大殺手”之一。國家膽固醇教育規劃（CCEP）確定，膽固醇（TC）＜5.18mmol/L 為正常值，甘油三酯（TG）＜2.26mmol/L是正常值，當血清或血漿中的TC或TG超過正常值時，稱之為高脂血癥[1]。目前，高脂血癥的主要治療手段是化學藥物，經典的化學降脂類藥物主要有他汀類、貝特類、依折麥布、膽酸螯合劑等，雖然這些降血脂類藥物臨床治療效果明顯，但作用靶點單一，容易引起不良反應，如大劑量的他汀類藥物會引起血糖紊亂，橫紋肌溶解，肝功能異常等[5]。相對而言，中藥在高脂血癥的治療方面歷史悠久，安全性高，多途徑，價格低廉，且可多方聯合應用，同時達到降血脂，抗氧化，降血糖，增強免疫力等標本兼治的作用[4]，所以逐漸受到患者和醫生的重視。有數據統計發現常見降脂類中藥主要集中分布于具有補益肝腎、活血化瘀、利水滲濕、消食降脂等作用的中藥內[3]。筆者在此基礎上，通過查閱統計藥智網平臺、《中國藥典》、CNKI等數據庫，對所得的降脂復方中成藥的組方藥進行統計，總計得到47種降脂類復方，64味單藥，再對高頻單藥從降脂成分與機制兩個方面做出綜述，并分析中藥在降脂方面的應用。

1 高脂血癥的形成及降脂機制

高脂血癥是指血液中的脂質濃度異常升高，包括TG高癥、TC高癥，TC和TG兩高癥，還有一種低密度脂蛋白（LDL-C）過高引起的脂質異常血癥。高脂血癥的衍生疾病有動脈粥樣硬化（AS）、冠心病和其他一些外周血管疾病等，所以控制血脂在適當水平，不僅可以預防和減少動脈粥樣硬化，而且可以減少心病等心血管事件的發生。

從中醫的病因病機角度來講[4]，高脂血癥大多與飲食不節、過逸少勞、情志內傷、痰濁不化、瘀血阻滯、臟腑失調等有關，常見病位為脾，腎，肝；主要病性有痰、血瘀、濕、氣陰兩虛、氣滯、陽虛、火（熱）等。研究認為高血脂癥的中醫辨證和用藥規律與現代醫學研究的血清TG、TC、LDL-C、高密度脂蛋白（HDL-C）、凝血酶原時間（PT）、谷丙轉氨酶（ALT）等指標的變化量以及3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶 （HMG-COA）、膽固醇特殊轉運蛋白（NPC1L1）、膽固醇 7α-羥化酶（CYP7A1）、脂蛋白酯酶（LPL）、肝酯酶（HL）、胰脂肪酶（LPS）等蛋白的表達量密切相關[2，11]。

目前降血脂機制主要有以下四種途徑：

1.1 影響TC途徑 HMG-COA還原酶是TC合成過程中的關鍵節點，AMPK信號通路的激活會使HMG-COA還原酶磷酸化，所以抑制AMPK信號通路，抑制HMG-COA還原酶的活性，可阻止內源性TC的合成。CYP7A1是TC膽汁酸（TBA）代謝的關鍵酶，它的含量增加會促進TC向TBA的轉化，促進TC代謝，所以上調CYP7A1 mRNA的表達量可達到降脂目的[7-10]。

外源性的TC來源于腸道吸收的食物中，在腸粘膜吸收TC的過程中NPC1L1起到至關重要的作用，選擇性地抑制NPC1L1活性，可有效減少腸道內TC的吸收，降低血清TC的含量。膽酸鹽(BAs)是肝臟中合成的一種兩性TC類似物，會增加外源性TC的吸收，部分降脂類化學成分便通過與Bas的結合而影響脂質在腸道內的消化與吸收，使BAs排出體外，促使TC向BAs的轉化，降低TC的含量[6]。

TC主要分為兩類：HDL-C和LDL-C，其中LDL-C俗稱為“壞的TC”，當其過量時，氧化修飾過的oX-LDL便沉積在血管內壁上形成斑塊，是致動脈粥樣硬化的危險因素。而HDL-C被俗稱為“好的TC”，可轉載沉積的TC到肝臟進行代謝，是抗動脈粥樣硬化的重要因素。卵磷脂膽固醇酰基轉移酶（LCAT）是一種血漿酶，它既可以催化成熟HDL蛋白的生成，升高HDL-C的水平，又可以通過轉運TC，加速TC分解代謝[10]。

1.2 影響TG途徑 食物中的TG在小腸中被LPS分解為脂肪酸和3-單酰基甘油酯，從而被機體吸收，所以抑制LPS活性，使食物中的TG不能被水解，使機體不能對TG吸收。激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）是脂肪分解過程中的限速酶，它的磷酸化會促進脂肪動員過程，將TG水解為甘油二酯及游離酯酸，減少血液循環中的TG含量。 肝素化血漿總酯解酶（PHTA）兼具LPL和HL的活性，可加快血清中TG和其他含有TG脂蛋白的代謝[7]。

1.3 同時影響TC和TG途徑 HL和LPL均屬于糖蛋白，后者屬于絲氨酸活性酶類受過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-α）的激活，兩者功能相似，均可催化乳糜顆粒（CM）和VLDL顆粒中的TG分解為脂肪酸和單酸甘油酯，導致游離磷脂和未脂化TC轉移并合成HDL-C。

1.4 基因組學干預 有研究表明LIMA1基因突變可能會對降血脂藥物的研究帶來新的思路，該研究發現家族性低血脂成員體內LIMA1基因缺失突變K306fs[26]，血漿中TC總量和LDL-C水平普遍較低，且患有AS等心腦血管疾病的風險低于普通群體。實驗表明LIMA1通過介導小腸上皮細胞NPC1L1蛋白和肌球蛋白（myosin Vb）蛋白的相互作用，參與NPC1L1蛋白轉運，從而降低TC的吸收。

2 高頻降脂類中藥降脂成分及降脂機制

歷代中醫學大家認為高血脂癥為本虛標實，屬“血瘀”、“痰濁”等范疇，該病癥分為痰濁內阻證、脾虛濕盛證、氣滯血瘀證和肝腎陰虛證，故治療時多采用具有滋陰養血、活血化瘀、補益肝腎、消食降脂、清熱解毒等作用的藥物。

對統計所得64味單藥，進行頻率統計，總計頻率為200，對功效歸屬統計分析后作高頻藥效歸屬三維柱狀圖，取排名前5的高頻降脂類中藥功效歸屬分別為補虛類、活血化瘀類、消食類、清熱類、利水滲濕類，見圖1。對上述歸屬項下的單藥進行頻率分析并作頻率分布極坐標柱狀圖，見圖2（a、b、c）。通過上述統計分析后對高頻單藥分布規律作圖，見圖3，取排名前5的單藥分別為山楂、何首烏、丹參、決明子、澤瀉。

圖1 高頻藥效歸屬三維柱狀圖

圖2 功效歸屬項下單藥頻率極坐標柱狀圖

圖3 高頻降脂類單藥餅狀圖

2.1 山楂的降脂成分與機制 山楂為藥食同源植物之一，別名紅果、棠棣、綠梨、北山楂，為薔薇科植物山里紅 (Crataegus pinnatifida Bge.Var.major N.E.Br.)或山楂(Crataegus pinnatifida Bge.)的干燥成熟果實，味酸、甘，微溫，歸脾、胃、肝經，最早記載于《本草經集注》，具有化濁降脂、消食健胃、行氣散瘀之效，主含黃酮類、黃烷及其聚合物類、三萜類和有機酸類等多種化學成分，現代藥理學證明上述化學成分主要具有調節血脂、保肝、降壓、助消化、強心、抗氧化、抗腫瘤、抗菌等作用，黃酮類單體如槲皮素，金絲桃苷等可協同作用抑制HMGCoA還原酶活性，抑制TC合成，調節LDL-R的轉錄水平，降低血清中 TG和 LDL-C的含量[21，22]。Kwok等[25]在研究過程中給予模型組80%乙醇山楂提取物（主要含有綠原酸、金絲桃苷、異槲皮素、槲皮素），發現模型組血清中TC含量降低、大動脈恢復舒張、動脈粥樣硬化癥狀改善、肝臟脂質減少，推測其作用機制可能是通過上調肝臟CYP7A1 mRNA表達促進肝臟內TC的轉化。Niu等[23]通過體內實驗研究服用了山楂黃酮類提取物的高脂模型小鼠，肝臟內PPAR-α和β-氧化相關酶的表達量增加，脂肪氧化降解增加，血脂水平減少。熊果酸和齊墩果酸等山楂三萜類化合物協同作用可以在一定程度上降低LDL-C水平，升高HDL-C水平，增強降脂酶的活性，增加TG的被吞噬量，抑制LCAT活性，抑制TC的合成。山楂果膠五糖（HPPS）在一定程度上可以通過促進TC的排泄，而降低小鼠血清TC、LDL-C和肝臟TC水平。

2.2 何首烏的降脂成分與機制 何首烏為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根，性微溫，歸肝、心、腎經。生首烏味甘、苦、性平，具解毒消癰、截瘧、潤腸通便的功效，用于風疹瘙癢、久瘧體虛、腸燥便秘等癥，制首烏味甘、澀、微溫，具有化濁降脂、補益精血、固腎烏須之效，常用于治療血虛萎黃、高脂血癥等[12]。何首烏的主要活性成分有蒽醌類、二苯乙烯類、磷脂類、黃酮類和酚類等[13]，其中多羥基二苯乙烯化合物——2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷 (TSG)是何首烏中主要的水溶性成分，也是何首烏的質量控制指標，該成分具有抗氧化，降血脂，保護血管上皮細胞等生物活性，有研究證明證明該化合物是何首烏調血脂的主要活性成分之一，調脂機制可能是通過調控LDL-RmRNA的表達，從而降低血清TC和LDL-C含量[15]。此外，有研究認為TSG可增加血清中HDL-C、一氧化氮（NO）和超氧化物歧化酶（SOD）的含量，降低 TC、TG、LDL-C 和丙二醛（MDA）的含量以及TC/HDL-C的比率，減少血管內膜的脂質浸潤，通過抗氧化實現調脂作用。何首烏的蒽醌類成分也可以通過瀉下作用，抑制脂質的吸收，加速TC的代謝，影響HMG-CoA還原酶以及CYP7A1活性，抑制內源性TC的合成，促進膽汁酸的排出。首烏中其他各類化學成分如總苷、多糖、游離蒽醌等化合物在不同配比之下聯合應用的降脂效果也有所差別[14]。

2.3 丹參的降脂成分與機制 丹參是常用活血化瘀類藥，以其為君藥的復方丹參滴丸在臨床上多與其他降脂類化學成分配伍應用以達到更有效的治療[16]。 丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）又稱赤參、紫丹參、紅根等，唇形科鼠尾屬植物丹參的干燥根及根莖，始載于《神農本草經》。丹參味苦，微寒，具有通經止痛、活血化瘀、清心除煩、涼血消癰等功效，常用于治療瘀血諸證、心悸失眠、癤癰腫毒、熱病煩躁、熱痹疼痛、胸痹心痛、脘腹脅痛等。丹參的主要有效成分包括脂溶性丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、隱丹參酮及丹參素、丹酚酸等，現代藥理研究表明丹參提取物具有保護血管內皮細胞、抗心律失常、抗動脈粥樣硬化、改善微循環等藥理作用[17]，其中以丹參酮和丹參素對心血管藥理作用的研究較為廣泛[18，19]，該成分在臨床上常與他汀類降脂藥聯合應用治療心血管周邊疾病。李士俠[10]通過高脂血癥大鼠實驗發現，水溶性丹參素具有降低高脂血癥模型大鼠血脂水平的作用，其降脂機制可能是上調LCAT和CYP7A1基因和載脂蛋白 （apoA）、下調apoB，促進 HDL-C的轉運作用，同時減輕肝臟脂肪病變。高云飛[20]在實驗過程中在對高血脂癥模型大鼠給予丹參酮ⅡA磺酸鈉治療后，利用Western blot技術檢測 PI3K、p-Akt、p-mTOR 及 Beclin1 蛋白的表達量，發現PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白水平上調，Beclin1蛋白表達水平下調，由此得出，丹參酮ⅡA可能通過調控PI3K/Akt/mTOR自噬信號通路，增強模型大鼠肝臟的自噬水平，減少肝內脂質沉積。

2.4 澤瀉的降脂成分與機制 澤瀉湯為 《金匱要略》中常用的降脂方，研究認為澤瀉湯的降血脂機制可能是通過抑制HMG-CR、脂肪酸合成酶（Fasn）的表達，抑制TC的合成，降低血清 TC、TG等生化指標。澤瀉在《神農本草經》為上等藥品，它是澤瀉科植物澤瀉 [Alisma orientatlis(Sam.)Juzep.]的干燥塊莖，其性寒，味甘、淡，入腎、膀胱經，具有利水滲濕、泄熱、化濁降脂等功效，用于高脂血癥、小便不利、水腫脹滿、泄瀉尿少、痰飲眩暈、熱淋澀痛等病癥。三萜類和倍半萜類是澤瀉萜類化合物的主要化學成分，前者主要包括澤瀉醇A、澤瀉醇B及澤瀉醇對應的乙酸酯，后者有環氧澤瀉烯，澤瀉萜醇A、B、C等愈創木烷型化合物，其中三萜類化合物中以澤瀉醇A-24-醋酸酯的降脂作用最強。澤瀉的醇提物、水提物、乙酰澤瀉醇A、乙酰澤瀉醇B均有良好的降血脂作用，能顯著減少高脂飲食大鼠血清 TC，TG和LDL-C水平，升高HDLC濃度，降低HMG-CoA還原酶活性，促進肝臟分泌apoB，且存在劑量依賴性關系。醇提取物的降脂作用可能與影響高血脂大鼠溶血磷脂酰膽堿類(Lyso PCs)血清水平有關，水提取物的降脂機制可能與下調脂肪形成轉錄因子PPARs和相關基因C/EBPβ，AP2表達，下調肝臟二脂酰甘油酰基轉移酶2（DGAT2）及Fasn表達，減少與細胞自噬相關的蛋白和基因表達有關[27.28]。澤瀉總三萜組實驗小鼠與正常飼養對照組差異基因超過2800個，包括調控脂代謝的PPARα和調控糖代謝的PPARγ，這說明可能存在能同時激活PPARα、PPARγ受體，或者調控CYP7A1和CYP8B1的物質，這也說明澤瀉三萜降脂作用多信號、多途徑、多靶點的[29]。

2.5 決明子的降脂成分與機制 決明子也是藥食同源植物，豆科植物決明(Cassiaobtusifolia L.)的干燥成熟種子，性味甘、苦、咸、微寒，歸肝、大腸經，具有清熱明目、潤腸通便之效。決明子的主要活性成分為蛋白質、多糖、蒽醌類化合物和苯并吡咯酮類等，其中蒽醌類物質是決明子降血脂的有效部位。實驗發現決明子可能通過蒽醌類化合物的導瀉作用，減少外源性脂質的吸收，增加其排瀉，減少內源性TC的合成，降低血清TC、TG及LDL-C水平，提高HDL-C水平，有一定的量-效關系。Mei Lu等[30，31]發現降TC益生菌和蒽醌類物質聯合應用可上調CYP7A1、LDL-R和法尼基衍生物X受體（FXR），下調 HMG-CR 的表達，上調 PPAR-α 水平，下調SREBP-1C水平，調節肝臟內脂質代謝。

3 討論

雖然，目前在降血脂類藥物的臨床應用方面，化學藥物仍然占據著巨大的市場，但中藥在降血脂方面有著悠久的歷史和獨特優勢，標本兼治的優點較為突出，這也是化學藥所不能比擬的。本文通過統計中藥在調脂復方中的應用頻率，總結分析了丹參、何首烏、山楂等五味中藥的降脂成分主要有蒽醌類，黃酮類，萜類等，這類成分的結構特征大都含有酯基、羥基與羧基，推測這些活性成分可能對某些蛋白具有相同的藥效團模型，這也許會對降脂類活性成分的結構優化有一定的參考意義。

降脂類中藥的發展研究正處于瓶頸期，由于降脂類中藥的活性成分和作用機理等研究內容尚不明確，導致無法長期監控降脂類單藥及復方藥物的臨床藥理活性數據和不良反應等數據，所以關于中藥有效活性成分的藥代動力學研究也相應較少。未來我們應該加強降脂類中藥活性成分的分離與鑒定，深入研究中藥活性成分降脂機制，利用中藥成分多靶點，多途徑的作用特點，加強中藥與化學藥物以及中藥復方之間的聯合應用，不斷完善中藥降脂類活性成分的優化改造，拓寬中藥在降血脂領域的研究，提高中醫藥在高血脂癥領域的應用地位。