BTD與BCD方案治療新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的療效比較

楊晗春

三亞中心醫(yī)院血液科，海南三亞 572000

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是世界上第二大常見的血液惡性腫瘤，由漿細(xì)胞異常增生引起，其特征為免疫球蛋白水平升高[1]，多發(fā)于60～70歲人群，男性發(fā)病率高于女性[2-3]。高劑量治療(high-dose therapy，HDT)、自體干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)、免疫調(diào)節(jié)藥物(如沙利度胺和來那度胺)以及蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米)能夠提高M(jìn)M患者的存活率，但由于復(fù)發(fā)率高，目前仍無法治愈[2]。因此，選擇可延長(zhǎng)MM患者生存期的治療方案，對(duì)疾病的臨床轉(zhuǎn)歸具有重要意義。硼替佐米是一種以硼酸為基礎(chǔ)的可逆性蛋白酶體抑制劑[4-5]，參與細(xì)胞蛋白穩(wěn)態(tài)的泛素-蛋白酶體途徑，蛋白酶體活性被破壞可導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和凋亡。MM惡性漿細(xì)胞可產(chǎn)生大量的免疫球蛋白，較正常細(xì)胞具有更高的蛋白酶體活性，因此，MM對(duì)蛋白酶體抑制劑更為敏感[2]。目前多項(xiàng)研究表明，以硼替佐米為主的化療方案用于MM的維持治療具有明顯療效[2-3,6-10]，但對(duì)于以硼替佐米為主的不同方案之間療效的比較研究較少。本研究探討采用以硼替佐米為主的BTD方案(硼替佐米、沙利度胺聯(lián)合地塞米松)與BCD方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松)治療新發(fā)MM的療效及安全性，以期為有效治療MM提供更精準(zhǔn)的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2015年5月－2019年5月于三亞中心醫(yī)院血液科住院治療的新發(fā)MM患者80例進(jìn)行前瞻性研究，其中男48例，女32例；年齡(65.5±8.1)歲；按照M蛋白的類型分為IgG型45例，IgA型22例，IgD型1例，κ輕鏈型4例，λ輕鏈型7例，不分泌型1例；按ISS分期分為Ⅰ期16例，Ⅱ期27例，Ⅲ期37例；按D-S分期分為Ⅰ期13例，Ⅱ期15例，Ⅲ期52例。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南。有癥狀MM符合以下一項(xiàng)或多項(xiàng)且出現(xiàn)血清M蛋白異常：①血游離輕鏈比值≥100；②骨髓克隆漿細(xì)胞比例≥60%；③核磁檢查出現(xiàn)＞1處局灶性骨質(zhì)的損害。無癥狀MM： ①血清M蛋白≥30 g/L或24 h尿輕鏈≥1 g；②骨髓克隆漿細(xì)胞比例為10%～60%；③無相關(guān)靶器官受 損[11-12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?gòu)?fù)發(fā)性MM；②存在其他血液性疾病；③合并嚴(yán)重心、肺、腎功能損害；④不配合檢查和治療。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為BTD組(n=40)與BCD組(n=40)，均接受以硼替佐米為主的化療方案治療4個(gè)療程，隨訪至2020年4月。本研究通過三亞中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案 BTD組患者采用BTD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，皮下注射或靜脈推注(第1、4、8、11天應(yīng)用)；沙利度胺100 mg/d，口服；地塞米松20 mg注入0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注/口服(第1～2、4～5、8～9、11～12天應(yīng)用)。BCD組患者采用BCD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，皮下注射或靜脈推注(第1、4、8、11天應(yīng)用)；環(huán)磷酰胺300 mg注入0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注(第1～4天)；地塞米松20 mg注入0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注/口服(第1～2、4～5、8～9、11～12天應(yīng)用)。12 d為一個(gè)療程，兩組患者均治療4個(gè)療程。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)及隨訪觀察 依據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的MM療效標(biāo)準(zhǔn)，包括完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。根據(jù)2 0 1 5 年中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，其中S D 和P D 為無效，總有效率(ORR)=(CR+VGPR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%[12]。分析兩組患者血清M蛋白、血清游離輕鏈(κ-λ)、免疫固定電泳、β2微球蛋白、骨髓漿細(xì)胞等骨髓瘤指標(biāo)變化情況。化療后隨訪至2020年4月，不良反應(yīng)依據(jù)第4版美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI CTCAE)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。記錄患者隨訪的無進(jìn)展生存期(PFS，接受治療到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間)和總生存期(OS，接受治療到死亡的時(shí)間)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料及療效比較 兩組患者年齡、性別、D-S分期、ISS分期、骨髓瘤分型、白蛋白、血紅蛋白、血小板、血鈣、肌酐、β2微球蛋白等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。治療4個(gè)療程后，兩組CR、VGPR、PR、SD和PD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。但BTD組ORR明顯高于BCD組[95.0%(38/40)vs.75.0%(30/40)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表2)。

2.2 兩組患者治療前后骨髓瘤指標(biāo)比較 治療前，兩組M蛋白、血清游離輕鏈(κ-λ)、免疫固定電泳、β2微球蛋白、骨髓漿細(xì)胞等骨髓瘤指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組M蛋白、血清游離輕鏈(κ-λ)、免疫固定電泳、β2微球蛋白、骨髓漿細(xì)胞水平明顯下降，且BTD組明顯低于BCD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表3)。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后，BTD組不良反應(yīng)發(fā)生率低于BCD組[55.0%(22/40)vs.97.5%(39/40)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表4)。

2.4 兩組患者治療后PFS和OS比較 隨訪至2020年4月，隨訪時(shí)間為26(6，58)個(gè)月，死亡7例，其

中BTD組1例，BCD組6例。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，兩組PFS和OS比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表5)。

表1 兩組新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups of patients with new multiple myeloma

表2 兩組新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者療效比較[例(%)]Tab.2 Comparison of curative effect between the two groups of patients with new multiple myeloma [n(%)]

表3 兩組新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者治療前后骨髓瘤指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of myeloma indexes between the two groups of patients with new multiple myeloma before and after treatment

表4 兩組新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of patients with new multiple myeloma [n(%)]

表5 兩組新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者OS、PFS時(shí)間比較[月，M(Q1，Q3)]Tab.5 Comparison of OS and PFS time between the two groups of patients with new multiple myeloma [month, M(Q1, Q3)]

3 討 論

MM是一種漿細(xì)胞單克隆增殖性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以溶骨性病變和出現(xiàn)M蛋白為主要特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為貧血、腎功能損害、高鈣血癥、骨質(zhì)損壞等。傳統(tǒng)一線治療方案為長(zhǎng)春新堿+地塞米松+阿奇霉素(VAD)、馬法蘭+潑尼松(MP)等，但治療效果有限，且可能存在一定的毒副作用[13-14]。對(duì)于新發(fā)MM患者，采用以硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案治療可獲得較高的緩解率，能夠迅速且最大程度地減輕腫瘤負(fù)荷，對(duì)于并發(fā)腎衰竭患者也具有一定的安全性，且誘導(dǎo)治療后能夠產(chǎn)生足量的造血干細(xì)胞以行自體干細(xì)胞移植治療[15]。

本研究探討采用以硼替佐米為主的化療方案即BTD(硼替佐米、沙利度胺聯(lián)合地塞米松)和BCD(硼替佐米、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松)治療MM的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，以期為MM提供精準(zhǔn)的治療方案。硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，可選擇性阻斷蛋白酶體對(duì)靶蛋白的降解作用，也可通過多個(gè)通路發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，抑制增殖相關(guān)基因的表達(dá)，減少黏附因子和骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子的釋放，以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而聯(lián)合應(yīng)用其他抗腫瘤藥物能夠提高療效[11,16-18]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，采用以硼替佐米為主的化療方案治療新發(fā)MM能夠顯著延長(zhǎng)OS和PFS，可作為臨床治療MM的一線方案[7]。本研究結(jié)果顯示，治療4個(gè)療程后，BTD組和BCD組的ORR分別為95.0%、75.0%；與BCD組比較，BTD組血清M蛋白、血清游離輕鏈(κ-λ)、免疫固定電泳、β2微球蛋白、骨髓漿細(xì)胞等骨髓瘤指標(biāo)水平明顯降低，與既往研究結(jié)果一致[15-16,19]。由于納入樣本量少，兩組CR、VGPR、PR無明顯差異，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。此外，既往研究表明，皮下注射硼替佐米治療初發(fā)和復(fù)發(fā)性MM療效顯著，安全可靠[20]，不同治療方式的療效存在差異，本研究尚未進(jìn)行治療方式歸類，仍需進(jìn)一步探討。

應(yīng)用以硼替佐米為主的化療方案時(shí)，常見的不良反應(yīng)有周圍神經(jīng)炎、血液學(xué)毒性、肝腎功能損害、胃腸紊亂、感染、乏力等，其中周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率最高，對(duì)于此類患者在維持治療過程中建議減量治療或采用皮下注射的方式并延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間以減少不良反應(yīng)的發(fā)生[15]。本研究中，BTD組不良反應(yīng)發(fā)生率低于BCD組，表明在以硼替佐米為主的化療方案中，應(yīng)優(yōu)先選擇硼替佐米、沙利度胺聯(lián)合地塞米松的BTD方案。

既往研究表明，與傳統(tǒng)化療方案相比，以硼替佐米為主的化療方案能夠有效延長(zhǎng)MM患者的生存期[2,6-7]。本研究的生存分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者的OS和PFS并無明顯差異，可能與本研究為單中心研究、樣本量小及隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

綜上所述，在以硼替佐米為主的化療方案中，BTD方案(硼替佐米、沙利度胺聯(lián)合地塞米松)的療效明顯優(yōu)于BCD方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松)，能夠有效降低骨髓瘤指標(biāo)水平，不良反應(yīng)較少，值得進(jìn)一步臨床推廣應(yīng)用。