應用不同栓塞劑的肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌的效果評價

葉文海 熊 壯

原發性肝癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，具有較高的病死率，其5年平均生存率低于10%[1]。肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是目前公認的中晚期原發性肝癌首選且最有效的微創介入治療手段[2]。有研究[3-4]報道，TACE術能顯著延長原發性肝癌患者的生存期。碘化油栓塞(conventional Transcatheter arterial chemoembolization, cTACE)是采用化療藥物與碘化油混合后注入腫瘤供血血管進行栓塞治療的方法。但碘化油的使用劑量往往不好控制，容易引起不良反應，從而使其療效及安全性不能令人滿意[5]。載藥微球栓塞術(drug-eluting beads，DEB-TACE)是使用一種新型可裝載化療藥物的栓塞材料進行腫瘤栓塞，可局部靶向性的持續進行藥物輸送和永久性栓塞血管，以實現腫瘤區域徹底壞死的目的。這些載藥微球可使腫瘤局部留存較高濃度的化療藥物，從而減少了化療藥物的全身性釋放，降低外周血藥物濃度及其導致的副作用。目前，對傳統的cTACE和DEB-TACE效果比較的文獻報道不多，且結果存在差異[6-7]。本研究通過回顧性分析并比較DEB-TACE與cTACE兩種不同栓塞術治療原發性肝癌的療效及安全性，以期對臨床實施介入治療的方法選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽醫科大學第一附屬醫院2017年1月至2019年12月收治的100例原發性肝癌患者為研究對象，所有患者均行介入治療，根據術中應用不同的栓塞劑分為載藥微球栓塞組(DEB-TACE組，48例)和碘化油栓塞組(cTACE組，52例)。納入標準: ①符合原發性肝癌診療規范診斷標準[8]；②符合介入治療適應證；③年齡18～80歲。排除標準:①合并其他惡性腫瘤或轉移性肝癌者；②有介入治療禁忌證者；③既往有肝癌手術及放化療史者。兩組患者年齡、性別、Child-Pugh分級等比較，差異無統計學意義(P> 0.05) ，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 DEB-TACE組將CalliSpheres(江蘇恒瑞，100～300 μm)裝載表柔比星(瀚暉制藥，10毫克/支)：打開微球瓶蓋，插入一注射器針頭，平衡瓶內壓力并搖晃西林瓶，傾斜西林瓶，用20 mL注射器抽出微球及生理鹽水。蓋上注射器帽，將含有微球的注射器豎立放置2～3 min，直至微球沉降，再將上清液盡可能推出。用 3 mL 5%葡萄糖水溶解表柔比星50 mg，用注射器抽出溶解液，將裝有表柔比星的注射器用三通與裝有微球的注射器聯通，并邊推化療藥的注射器，邊拉微球的注射器，來回多次充分混勻。將微球和化療藥物混到一個注射器內(20 mL)，蓋上注射器帽，豎立放置注射器，每5 min搖勻一次，共計吸附30 min。30 min后將其與含碘造影劑按1∶1的比例混合均勻后進行腫瘤血管栓塞。栓塞腫瘤時，DEB-TACE組緩慢注入混有非離子造影劑的CalliSpheres微球(注射速度1 mL/min)，直到腫瘤供血動脈血流減慢或停滯，造影證實腫瘤染色區無明顯血流，停止栓塞。

cTACE組將表柔比星40 mg與超液化碘化油(江蘇恒瑞，10毫升/支)制成混懸乳劑，進行腫瘤血管栓塞。兩組患者的栓塞方法相同，患者均取平臥位雙側腹股溝區消毒鋪巾，局麻下選擇采用 Seldinger 法穿刺股動脈置入5F導管鞘，并進行插管，待導管送至腹腔干后，予以高壓注射器造影，明確血管走行及腫瘤供血情況，選用 2. 7/2. 8 F Progreat 微導管(Terumo，日本)超選擇性插管至腫瘤供血動脈內，以進行TACE。栓塞腫瘤時，cTACE組將表柔比星與超液化碘油混懸乳劑緩慢注入，再根據腫瘤血管血流速度適當選用明膠海綿顆粒加固栓塞腫瘤血管，直到腫瘤供血動脈血流緩慢或者停滯，造影證實腫瘤染色區無明顯血流。手術結束后，右側股動脈穿刺點加壓包扎，囑所有患者臥床并保持行股動脈穿刺的下肢制動24 h，術后均給予保肝、護胃、止吐、抗感染及其他對癥和支持治療。

1.3 觀察指標 ①記錄兩組患者術后1個月療效，按照國際通用的改良實體腫瘤評價標準(modified response evaluation criteria in solid tumer, mRECIST)[9]評判療效：完全緩解(complete response, CR) 表示動脈增強期所有病灶無增強；部分緩解(partial response, PR)和疾病進展(progressive disease, PD) 分別為動脈期對比增強病灶直徑之和至少縮小30%或增加20%，既不符合 PR 也不符合 PD 屬于疾病穩定(stable disease, SD)。疾病控制率為達到CR、PR和SD的患者數占總例數百分比。疾病緩解率為達到 CR和PR的患者數占總例數百分比。②對比兩組患者術前及術后肝功能指標及腫瘤標志物甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)的變化，肝功能指標包括總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、谷丙轉氨酶(Alanine transaminase, ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferasel, AST)、白蛋白(albumin, ALB)。③統計患者術后并發癥(主要包括肝膿腫、異位栓塞及肝功能衰竭等嚴重并發癥以及發熱、腹痛、嘔吐等)的發生情況。

2 結果

2.1 兩組短期療效比較 兩組患者腫瘤緩解率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；DEB-TACE組患者腫瘤控制率明顯優于cTACE組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組短期療效比較[例(%)]

2.2 兩組肝功能指標及AFP比較 兩組患者術前肝功能指標及AFP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。手術治療后，患者TBIL、AST以及ALT較術前均升高，且DEB-TACE 組升高幅度低于cTACE組，差異均有統計學意義(P<0.05)；術后患者的AFP水平較術前大幅下降，且DEB-TACE 組下降幅度高于cTACE組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組肝功能指標及AFP比較

2.3 兩組并發癥發生情況比較 兩組患者在術后均未見肝膿腫、異位栓塞及肝功能衰竭等嚴重并發癥發生。兩組患者發熱、腹痛、嘔吐等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。患者術后并發癥經對癥處理后均有緩解。

表4 兩組并發癥發生情況比較[例(%)]

3 討論

TACE的發展已有幾十余年，是原發性肝癌首選治療方法之一。TACE術達到最佳的療效是在阻塞腫瘤供血動脈的基礎上，保持藥物局部濃度同時降低全身不良反應。傳統cTACE 治療曾被公認為最安全有效的栓塞劑，但是其作為短效栓塞劑，栓塞時效較短。關于傳統cTACE 治療原發性肝癌中的療效，文獻中報道的結果不一致[10-11]。CalliSpheres載藥微球作為一種新型末梢栓塞劑，不僅能順利通過導管對末梢動脈進行精確栓塞，而且轉載的化療藥物在栓塞后起到緩慢釋放殺死腫瘤細胞的作用。與cTACE的栓塞材料碘化油相比，CalliSpheres載藥微球具有持久栓塞、緩慢穩定釋放藥物的優勢[11-12]。相關研究[13]證明，與cTACE相比，載藥微球可降低82%外周血中化療藥濃度，腫瘤局部藥物濃度在第3天時達到峰值，并可持續時間較長。

本研究結果顯示，兩組的腫瘤緩解率差異不顯著，但DEB-TACE組患者腫瘤控制率優于cTACE組(P<0.05)，與相關文獻報道一致，兩組間的差異可能是CalliSpheres載藥微球局部持續釋放化療藥物，更大程度地發揮了表柔比星抑制和殺滅腫瘤細胞的作用，使細胞發生毒性壞死，以提高抗腫瘤效應，延長疾病進展時間[10,14]。兩組患者術后的肝功能指標TBIL、AST以及ALT較術前均升高，且 DEB-TACE 組升高幅度低于cTACE組(P<0.05)，提示 DEB-TACE可有效地減少正常肝細胞的損傷，因此CalliSpheres 載藥微球經動脈化療栓塞對于肝臟較碘化油安全性更高。AFP是原發性肝癌重要的腫瘤標志物，其在診斷、臨床療效及預后的評估中發揮著重要的作用，本研究發現兩組患者術后AFP水平也較術前大幅度下降，且 DEB-TACE 組下降幅度高于cTACE組(P<0.05)，提示CalliSpheres 載藥微球對腫瘤組織的選擇性較高，并可進一步提高療效。在安全性分析方面，本研究觀察了兩組患者常見的栓塞后并發癥，結果顯示兩組患者均出現發熱、腹痛、嘔吐等相關癥狀，但差異無統計學意義(P<0.05)。分析原因可能為樣本量較少，但在臨床觀察過程中，cTACE組術后較DEB-TACE組術后反應強烈，因此認為CalliSpheres載藥微球在降低原發性肝癌栓塞后不良反應方面具有一定的優勢。可能是由于攜藥微球轉載的化療藥物用量相對較小，且藥物釋放緩慢，減少了全身毒性反應。

綜上所述，CalliSpheres微球作為一種新型末梢栓塞劑，經肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌的臨床療效優于碘化油栓塞術，安全性好、創傷小，但尚需要前瞻性、多中心的大樣本研究對不同栓塞劑對原發性肝癌患者遠期療效進行進一步觀察。