成人阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者胰島素生長因子Ⅰ水平與睡眠結構紊亂和認知功能障礙的相關性分析

陳小玲 李賢斌 杜 靜 費 兵

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAHS)是臨床發病率較高的睡眠呼吸疾病，以夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、白天嗜睡為主要表現，可導致反復低氧血癥及睡眠結構紊亂[1-2]。胰島素生長因子Ⅰ(insulin-like growth factor Ⅰ，IGF-Ⅰ)是具有促生長作用的多肽類物質，已經被證實與腦癱[3]、癲癇[4]患者的認知功能密切相關。OSAHS患者若存在持續性缺氧及睡眠結構紊亂，可出現不同程度認知功能損傷，但目前相關研究較少。本研究檢測不同病情OSAHS患者及正常志愿者血清中IGF-Ⅰ的水平，旨在探討IGF-Ⅰ與OSAHS具體病情相關指標的相關關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月至2018年10月棗陽市第一人民醫院耳鼻咽喉科確診的成人OSAHS患者118例，根據中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組制定的呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)，將OSAHS患者分為輕度組(n=42、AHI每小時5～20次)、中度組(n=56、AHI每小時21～40次)、重度組(n=20、AHI每小時>40次)；另取同期在本院進行體檢的健康成年人50例作為正常對照組。其中輕度組：男性24例、女性18例，年齡24～67歲，平均(45.37±12.95)歲；中度組：男性30例、女性26例，年齡22～69歲，平均(44.81±11.75)歲；重度組：男性11例、女性9例，年齡25～70歲，平均(46.11±13.06)歲；正常對照組：男性26例、女性24例，年齡21～69歲，平均(45.05±11.72)歲。4組研究對象上述基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)》[5]中對OSAHS的定義；②年齡≥18周歲；③首次確診OSAHS、未經相關治療；④既往無口鼻咽喉手術史；⑤本人簽署知情同意書。排除標準：①合并變應性鼻炎、哮喘等疾病；②既往腦梗死、腦出血病史和/或顱腦外科手術史；③合并鼻咽部先天性解剖結構異常；④入院前2周內有呼吸道感染史。

1.3 IGF-Ⅰ水平檢測 OSAHS患者治療前、正常對照組志愿者入組即刻，留取其肘靜脈血標本5.0 mL，分離得到血清標本并采用酶聯免疫吸附法測定其中IGF-Ⅰ的水平。

1.4 睡眠結構參數 入組即刻(OSAHS患者未經相關治療)對各組研究對象進行多導睡眠圖(polysomnography，PSG)檢查，檢查前24 h內避免服用安眠藥、茶、咖啡等可能影響睡眠興奮性的物品。監測時間是自晚10:00至早上6:30，共8.5 h。同時為確保監測結果的準確性與可靠性，均由一名睡眠呼吸診療中心醫師進行分析。記錄受試者的兩導腦電圖、兩導眼動圖，將睡眠分為Ⅰ期、Ⅱ期、慢波睡眠、快動眼睡眠(rapid eye movements，REM)，Ⅰ期、Ⅱ期及REM又合稱為快波睡眠。記錄4組研究對象的慢波睡眠次數、快波睡眠次數、入睡后覺醒次數、慢波睡眠占總睡眠百分比(慢波睡眠百分比)、快波睡眠占總睡眠百分比(快波睡眠百分比)。

1.5 認知功能相關指標 入組即刻(OSAHS患者未經相關治療)采用簡易精神狀態評價量表(mini-mental state examination，MMSE)[6]評估各組研究對象的認知功能，最高分30分，<27分為存在認知功能障礙，分值越高、認知功能越好。在進行評估的過程中，是在PSG檢查完后的當天上午8:00至10:00，接受檢查的人員在一間獨立且安靜的房間進行測定。采用放射免疫法檢測各組研究對象血清標本中神經功能指標的水平，包括神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、S100B蛋白(S100B)。

2 結果

2.1 4組研究對象IGF-Ⅰ水平比較 正常對照組、輕度組、中度組、重度組血清中IGF-Ⅰ的水平分別為(549.37±71.09)ng/mL、(471.28±73.81)ng/mL、(350.26±65.77)ng/mL、(198.04±35.83)ng/mL。4組研究對象血清IGF-Ⅰ水平的差異有統計學意義(F=164.294，P<0.001)。OSAHS不同病情嚴重組患者血清中IGF-Ⅰ的水平均低于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，且隨病情加重、患者血清中IGF-Ⅰ的水平持續降低，組間差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 4組研究對象睡眠結構參數水平比較 OSAHS不同病情嚴重組患者慢波睡眠次數、慢波睡眠百分比的水平低于正常對照組，快波睡眠次數、入睡后覺醒次數、快波睡眠百分比的水平高于正常對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)，且輕度組、中度組、重度組患者慢波睡眠次數、慢波睡眠百分比依次遞減，快波睡眠次數、入睡后覺醒次數、快波睡眠百分比依次遞增，組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 4組研究對象睡眠結構參數水平比較

2.3 4組研究對象神經功能指標水平 OSAHS輕、中、重度3組患者MMSE評分值均低于正常對照組，同時3組患者血清中NSE、S100B的水平均高于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。在MMSE評分方面，輕度組較中、重度兩組均低，并且中度組較重度組低，差異均有統計學意義(P<0.05)。在NSE、S100B水平方面，輕度組較中、重度組低，且中度組較重度組低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組血清神經功能指標水平

2.4 OSAHS患者胰島素生長因子Ⅰ水平與睡眠結構紊亂和認知功能的相關性分析 經線性相關性分析顯示，IGF-1與整體PSG各指標均呈顯著相關。其中，IGF-1與AHI之間呈負相關(r=-0.633，P<0.05)。IGF-1與慢波睡眠次數、慢波睡眠百分比的水平呈正相關(r=0.412、0.388，P均<0.05)。IGF-1與快波睡眠次數、入睡后覺醒次數、快波睡眠百分比的水平呈負相關(r=-0.397、-0.461、-0.342，P均<0.05)。經線性相關分析顯示，IGF-1與MMSE總分呈正相關(r=0.779，P<0.05)，與NSE、S100B水平呈負相關(r=0.511、-0.403、-0.379，P均<0.05)

3 討論

OSAHS是成人發病率最高的呼吸睡眠疾患，相關統計[7-8]發現OSAHS在65歲以上老年人群中的發病率高達42%。孫陽等[9]研究認為，OSAHS可導致患者認知功能障礙、心理健康狀況惡化，而IGF-Ⅰ與人體神經發育及認知功能密切相關，推測OSAHS患者中也存在IGF-Ⅰ改變。本研究結果可見，OSAHS患者血清中IGF-Ⅰ的水平較正常對照組低，且從整體而言IGF-Ⅰ水平與OSAHS病情呈負相關。

隨年齡增長，人體可出現生理性失眠及睡眠效率下降，OSAHS患者的睡眠結構受到破壞更為嚴重，主要表現為睡眠連續性被破壞、慢波睡眠時間及REM時間減少[10-12]。慢波睡眠對人體精神及軀體松弛至關重要，慢波睡眠缺乏可引起腦功能損害，且慢波睡眠時間縮短程度與OSAHS病情嚴重程度密切相關[13]。OSAHS患者的上述睡眠結構紊亂還可使其心率增快、血壓上升，長此以往造成心腦血管損害并引發器質性病變[14-15]。本研究OSAHS患者的慢波睡眠次數、慢波睡眠百分比較正常對照組低，快波睡眠次數、入睡后覺醒次數、快波睡眠百分比較正常對照組高，且隨OSAHS病情加重上述睡眠結構變化加劇。本研究相關性分析發現，OSAHS患者血清中IGF-Ⅰ水平與睡眠結構參數中慢波睡眠次數、慢波睡眠百分比的水平呈正相關，與快波睡眠次數、入睡后覺醒次數、快波睡眠百分比的水平呈負相關，說明IGF-Ⅰ水平可客觀反映OSAHS患者的睡眠結構紊亂程度。對于OSAHS患者患者來說，REM期睡眠剝奪，會影響IGF-Ⅰ分泌，進而加劇認知功能障礙的嚴重程度。目前關于IGF-Ⅰ影響睡眠結構的機制不明，Gomi等[16]的研究指出IGF-Ⅰ可介導信號轉導、促進人氣道基底細胞纖毛細胞分化，可能部分解釋其在OSAHS患者中的作用，但具體有待后續基礎研究明確。

OSAHS可致認知功能異常已得到普遍認可，MMSE是宏觀評估患者認知功能的最主要量表，而NSE、S100B是目前公認的神經功能損傷標志物[17-18]。本次研究中OSAHS患者MMSE評分水平較正常對照組低，血清神經功能損傷標志物NSE、S100B的水平較正常對照組高，且上述改變隨OSAHS病情加重而加劇。相關性分析進一步得出，OSAHS患者血清IGF-Ⅰ水平與MMSE評分呈正相關，與NSE、S100B水平呈負相關，說明IGF-Ⅰ水平可客觀反映OSAHS患者的認知功能損傷程度。周圍循環系統中的IGF-Ⅰ可穿過血腦屏障，與腦內主要分布在海馬及其周圍區域的IGF-Ⅰ受體結合，然后通過抑制神經元細胞凋亡、離子通道活性調節以及糖代謝調節等機制對神經進行保護，因而IGF-Ⅰ與整體認知功能呈正相關關系。因此，IGF-Ⅰ下降會促使OSAHS患者的認知功能下降。NSE、S100B主要分布在中樞神經系統中，均可以反映中樞神經系統的損傷程度和預后。當機體組織缺血、缺氧時，存在與星形膠質細胞中的S100B蛋白以及存在于神經單元中的NSE獲得釋放，并透過血腦屏障分布在周圍血管，從而促使NSE、S100B的濃度增高。當NSE、S100B水平增高時，代表腦組織損傷。這也是導致認知障礙發生的基礎。King等[19]的研究發現，IGF-Ⅰ可能是腦卒中患者認知恢復的潛在生物標志物、Nageeb等[20]證實多發性硬化患者血IGF-Ⅰ與認知障礙、疲勞均存在緊密聯系。但關于OSAHS中IGF-Ⅰ水平變化對認知功能產生影響的具體機制尚未有明確定論、有待后續進一步研究明確。

綜上所述，成人OSAHS患者的短時記憶能力受到損傷，患者血清IGF-Ⅰ水平異常降低，其可能與總體睡眠結構紊亂和總體認知功能障礙的發生機制有關。伴隨病變嚴重程度的逐漸加深，會促使認知功能受損的范圍也逐漸增加，認識OSAHS患者的血清IGF-Ⅰ水平與睡眠結構紊亂和認知功能障礙的關系，能夠為改善患者的睡眠質量和認知功能均有一定的價值。