弗雷明漢卒中高風險增加新型冠狀病毒病患者的炎癥反應及不良預后

劉明珠，孫冬，李華鋼，李曾，梅斌，劉煜敏

自2019年12月以來，2019冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）成為全球最為突出的公共衛生問題。“炎癥風暴”及其導致的多器官功能衰竭是COVID-19致死的主要原因[1]。高齡、糖尿病、高血壓等心腦血管病危險因素顯著增加了COVID-19患者的死亡風險[2]。既往研究也證實糖尿病、高血壓、肥胖、吸煙等多種心腦血管病危險因素能增加體內循環和血管壁的炎癥反應，是加重動脈粥樣硬化和導致心腦血管事件的重要機制之一[3-7]。這些心腦血管病危險因素是否通過影響COVID-19患者循環炎癥反應而增加其致死風險，目前尚需進一步闡明。

不同的心腦血管危險因素常同時發生在同一個體中，且不同血管危險因素的共同作用可能大于單個作用的簡單疊加。為了探索心腦血管危險因素對COVID-19預后的影響，本研究采用弗雷明漢10年卒中風險（Framingham stroke risk profile，FSRP）評分來量化COVID-19患者的血管危險因素負荷，進而觀察血管危險因素負荷對COVID-19患者不同時間節點的血清炎癥反應及病程第4周時預后的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，納入2020年1月25日-3月12日連續就診于武漢大學中南醫院隔離病區的COVID-19患者。

納入標準：①年齡≥18歲；②符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》[8]的確診病例；③自入院開始，每周至少完成一項血清炎癥指標的檢查，包括IL-6、CRP、降鈣素原（procalcitonin，PCT），連續4周；④根據FSRP量表，記錄了完整的血管危險因素信息，包括高血壓病史及藥物使用和控制情況、糖尿病史、心房顫動病史、吸煙史、冠心病史及心電圖上是否有左室肥大。

排除標準：①既往有明確卒中病史；②妊娠期女性；③合并嚴重的自身免疫性疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤的患者。

1.2 數據收集及血管危險因素評估 根據住院病歷，收集患者的年齡、性別等人口學信息；收集既往病史（包括高血壓病、糖尿病、心房顫動、左室肥大、冠心病等）；記錄入院時的血壓、空腹血糖水平、BMI；入院后是否使用激素；入院后每周的炎性指標檢查結果（CRP、PCT和IL-6）。

FSRP評分指標包括：年齡、收縮期血壓、抗高血壓藥物、目前吸煙、心血管疾病史、心房顫動病史及心電圖顯示左室肥大[9]。高血壓定義為既往有高血壓或者正在口服抗高血壓藥物。糖尿病定義為曾經確診為糖尿病，或者正在使用降糖藥物或胰島素。吸煙指目前正在吸煙或戒煙<2年。心血管疾病史包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、充血性心功能衰竭、外周動脈疾病。心房顫動由既往病史、臨床體檢及心電圖結果來確定。左心室肥大通過心電圖V1S+V5R的值來判定（男性＞4.0 mV，女性＞3.5 mV）。

1.3 分組及轉歸評估 根據FSRP，將所有入組患者分為低危組（10年卒中風險＜10%），中危組（10年卒中風險10%～20%）和高危組（10年卒中風險＞20%）。受試者的疾病嚴重程度按照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》[8]分為輕型、重型和危重型。根據受試者發病第4周的臨床癥狀、胸部CT和嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）核酸檢測結果，將轉歸分為死亡、治愈后定點隔離和仍需住院支持治療。治愈的標準為患者發熱、咳嗽等臨床癥狀消失，胸部CT顯示病灶消失或明顯減輕，連續兩次咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測為陰性。

1.4 統計分析采用 SPSS 19.0軟件進行統計分析。Shapiro-Wilk檢驗用來分析計量資料是否符合正態分布。正態分布計量資料采用表示，偏態分布計量資料采用中位數（四分位數）表示，計數資料采用百分比表示。3組的整體差異比較采用ANCOVA方差分析或秩方差分析，兩兩比較采用Bonferroni校正（正態分布計量資料）或Mann-WhitneyU檢驗（偏態分布計量資料），計數資料比較采用卡方檢驗。血管危險因素負荷與轉歸的關系采用多因素Logistic回歸，因變量為第4周的轉歸，自變量為弗雷明漢卒中危險因素分級（低危、中危和高危），協變量為臨床分型、BMI、性別，計算OR及95%CI。采用逐步檢驗回歸系數法進行中介效應模型分析，探索循環炎癥指標在血管危險因素對患者轉歸影響中的權重。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共有1 5 8 例資料完整的COVID-19患者納入最終的統計分析，平均年齡為59.7±14.3（范圍為25～89）歲，其中女性81例（51.3%），合并高血壓64例（40.5%），糖尿病28例（17.7%）。入院時診斷為輕型COVID-19的患者107例（67.7%），重型37例（23.4%），危重型14例（8.9%）。病程4周內共有7例患者死亡（4.4%），病程4周時仍需住院支持治療的患者24例（15.2%）。FSRP高危組22例，中危組35例，低危組101例。

FSRP低、中、高危3組間年齡、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、入院時收縮壓和空腹血糖、疾病嚴重程度、激素使用及病程4周轉歸等方面差異有統計學意義（表1）。進一步兩兩比較顯示，FSRP高危組患者使用激素治療的比例高于低危組（P=0.001），高危組患者表現為肺炎重癥和危重癥的比例高于低危組（P＜0.001），高危組患者在病程第4周的死亡率和仍需住院治療的比例均高于低危組（均P＜0.001），差異具有統計學意義（表1）。

2.2 循環炎癥指標結果 第一周FSRP低、中、高危3組間血清炎性指標差異無統計學意義，從第二周開始，3組間炎性指標逐漸開始出現了顯著差異。第二周和第三周3組的血清CRP水平均有顯著差異；因第四周的血清CRP值存在較多的缺失值，故未納入最終分析。第二周、第三周和第四周的血清IL-6和PCT水平在3組間差異均具有統計學意義（表2）。

3組患者的血清CRP水平自第2周開始均呈降低的趨勢。低、中危組患者的IL-6水平自第2周開始逐漸降低，而高危組患者的IL-6和PCT水平自第4周開始呈現上升的趨勢（表2，圖1）。

2.3 血管危險因素負荷與病程第4周患者轉歸的關系 多元Logistic回歸分析結果顯示，與弗雷明漢卒中高危組相比，低危組患者的4周死亡風險降低（OR0.062，95%CI0.004～0.772，P=0.031），低危組（O R0.117，95%CI0.031～0.396，P=0.001）與中危組（OR0.108，95%CI0.025～0.501，P=0.004）患者病程第4周仍需要住院治療的風險也降低。中介效應模型分析顯示當納入第2周IL-6水平為協變量時，弗雷明漢卒中低危組與死亡和第4周仍需住院治療之間的回歸系數顯著下降（死亡：β下降13.7%，OR0.071，95%CI0.005～0.815；仍需治療：β下降19.1%，OR0.128，95%CI0.034～0.452）。

圖1 FRSP低中高風險COVID-19患者血清IL-6與CRP的變化趨勢

表1 FRSP低中高風險患者血管危險因素、疾病嚴重程度及4周時轉歸的比較

表2 FRSP低中高風險患者血清炎癥指標的比較

3 討論

本項橫斷面研究的主要發現是弗雷明漢卒中風險增加了COVID-19患者的循環炎癥反應及不良預后，血清IL-6水平的持續增高可以部分解釋弗雷明漢血管危險因素高負荷與COVID-19患者不良預后之間的關系。

目前臨床研究提示高齡、糖尿病、高血壓、肥胖等心腦血管病危險因素顯著增加COVID-19患者的不良預后風險[2]。但是這些血管危險因素相互的協同效應以及導致COVID-19患者不良預后的病理生理基礎尚不明確。IL-6是一種多效性促炎癥因子，它通過IL-6/IL-6受體而發揮其生物學效應，在多種疾病的炎癥反應和免疫應答中起到了關鍵作用[10]。最近的臨床實踐證實IL-6是COVID-19誘導的炎癥風暴中最重要的細胞因子之一，是疾病嚴重程度的一項重要預測指標[11]。盡管目前仍缺乏臨床隨機對照研究，但在第七版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中已經將塔西單抗（Tocilizumab，一種針對IL-6受體的單克隆抗體）推薦用于伴IL-6升高的重癥COVID-19患者。一些回顧性研究也顯示重復給予塔西單抗可有效改善重癥COVID-19患者的臨床預后[12]。本研究結果也顯示，伴有卒中低、中風險的COVID-19患者病程4周內IL-6和CRP水平持續降低，而卒中危險因素高負荷的患者在病程第4周IL-6呈現顯著的上升趨勢，提示心腦血管危險因素可能增加了COVID-19感染后的循環炎癥反應。

重癥COVID-19患者住院期間急性缺血性卒中的發生率為2.5%～5.7%[13-14]。SARSCoV-2促發腦血管病的可能機制主要包括兩個方面，即高凝狀態和血管內皮損害[15]。SARSCoV-2感染相關的敗血癥可能導致血管內皮功能失調及微血栓形成，繼而導致系統高凝狀態。SARS-CoV-2主要是通過病毒表面的Spike蛋白與人體內血管緊張素轉換酶-2（angiotensin converting enzyme-2，ACE-2）結合進入細胞內，ACE-2不僅存在于肺泡上皮細胞中，也存在于人腦的內皮細胞和平滑肌細胞中，SARS-CoV-2可耗竭ACE-2繼而導致血管內皮功能紊亂。同樣，動物研究也證實血管危險因素如暴露于尼古丁和糖尿病可顯著增加大鼠腦血管內皮細胞的ACE-2表達[16]，這可能是糖尿病患者易感COVID-19的原因之一。因此，結合本研究結果，推測血管危險因素與COVID-19可能存在相互協同促進的作用，增加了患者血管內皮功能紊亂的風險。

本研究存在一定的局限性，為單中心回顧性研究，樣本量較小，終點事件數較少，可能影響統計模型效率。本研究結果具有一定的臨床意義，對于伴有卒中高風險的COVID-19患者，及早進行IL-6的干預可能抑制進一步的炎癥風暴，值得進一步的臨床研究與觀察。另外，目前大多數COVID-19相關的卒中發生于重癥患者中，而對于普通型COVID-19患者，持續增高的血清炎癥反應是否會增加將來卒中的風險，還需要進一步的觀察。

【點睛】本研究對COVID-19患者進行了弗雷明漢卒中風險評分，發現10年低卒中風險患者的短期預后優于高風險患者，患者體內的炎癥反應可能與卒中危險因素通過協同作用共同影響患者的預后。