乙酰半胱氨酸泡騰片對放射性肺炎患者體液因子表達的影響*

盧秀榮，宋曉，鄒念東，張志林，原娜

（河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 放療科，河北 張家口 075000）

肺癌是我國城市人群中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，同時也是世界上病死率最高的惡性腫瘤[1]。我國每年新增肺癌患者達70.2 萬[2]，約2/3 的患者確診時失去手術(shù)機會，放療成為晚期肺癌患者的首選[3]。放療能殺傷腫瘤細(xì)胞，但也能損傷放射野中的正常肺組織，引起炎癥。長期炎癥刺激肺組織發(fā)生纖維化，降低肺癌局部控制率，降低肺泡通氣量及換氣量，影響患者生命質(zhì)量，嚴(yán)重者危及生命。目前對放射性肺炎尚無有效治療方法，因此預(yù)防急性放射性肺炎的發(fā)生是防止肺纖維化的關(guān)鍵。目前主要采用激素聯(lián)合抗生素[4]預(yù)防放射性肺炎，但長期使用會降低機體免疫力，增加二重感染率。有學(xué)者[5]主張使用乙酰半胱氨酸泡騰片預(yù)防放射性肺炎，但國內(nèi)對其療效的研究較少。本研究通過觀察肺癌患者應(yīng)用乙酰半胱氨酸泡騰片前后C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白（SP-A、SP-D）和谷胱甘肽（GSH）的表達情況，分析乙酰半胱氨酸泡騰片對放射性肺炎的預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月—2017年7月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的放療后發(fā)生放射性肺炎肺癌患者80 例。采用簡單隨機化方法分為觀察組和對照組，每組40 例。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷為原發(fā)性肺癌，且均已接受放療并按《急性放射性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》診斷為放射性肺炎；②年齡35 ～70 歲，KPS 評分＞70 分，預(yù)計生存期＞6 個月，心腦肝腎等器官功能正常；③無廣泛轉(zhuǎn)移者；④對本研究涉及藥物無過敏者。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：①依從性差不能配合者；②合并高血壓、糖尿病、真菌感染者；③有慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心病等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；④難以耐受放療者；⑤有放療禁忌者。兩組患者的性別構(gòu)成比、年齡、吸煙史、腫瘤分型、肺炎分級等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組均采用同樣的方式放療（經(jīng)CT 掃描定位后，用常規(guī)分割放療，放療劑量為2 Gy/次，1 次/d，5 次/周，共30 ～35 次，處方劑量60 ～70 Gy，脊髓劑量＜45 Gy，肺V20 為20%～30%。對照組給予抗生素、吸氧、支氣管擴張等常規(guī)治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予乙酰半胱氨酸泡騰片（國藥準(zhǔn)字：H20057334，浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，600 mg×6 片），放療第1 天開始同時每天口服乙酰半胱氨酸泡騰片600 mg/次，3 次/d，療程至放療結(jié)束后3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組患者治療有效率；②兩組患者應(yīng)用藥物前、放療結(jié)束后3 個月CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10 的質(zhì)量濃度；③兩組患者應(yīng)用藥物前、放療結(jié)束后3 個月SP-A、SP-D 的質(zhì)量濃度和GSH 的體積濃度。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法

療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《急性放射性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》（GBZ110-2002）[8]制定，①顯效：經(jīng)治療后，臨床癥狀消失，患者無呼吸困難、咳嗽咳痰、胸悶、發(fā)熱癥狀，胸片未見斑片影；②有效：經(jīng)治療后，患者臨床癥狀改善，輕度呼吸困難、咳嗽咳痰、胸悶、發(fā)熱，但不影響日常生活，胸片可見散在少量斑片影；③無效：經(jīng)治療后，患者臨床癥狀無明顯變化或惡化。總有效率=顯效率+有效率。

表1 兩組患者一般資料比較 （n =40，例）

放療過程中每周復(fù)查血常規(guī)，每2 周復(fù)查肝、腎功能，胸片，放療結(jié)束后每2 個月復(fù)查胸部X 射線攝影，隨訪12 個月。放療前及放療后取靜脈血5 ml，于5℃恒溫箱中靜置30 min，3 000 r/min 離心10 min，分離上清液于-30℃冰箱冷凍保存，用ELISA 法測定血清 中IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、TGF-β、SP-A、SP-D 的質(zhì)量濃度及GSH 的體積濃度（ELISA 試劑盒購自上海研謹(jǐn)生物科技有限公司）。所有檢測均嚴(yán)格按照試劑盒操作說明書進行檢測。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗，計數(shù)資料以例或率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療有效率比較

治療后，兩組治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.262，P=0.044），觀察組高于對照組。見表2。

2.2 兩組患者CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 和IL-10 比較

治療后，兩組CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 和IL-10質(zhì)量濃度比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對照組。見表3。

2.3 兩組患者SP-A、SP-D 和GSH 比較

治療后，兩組患者SP-A、SP-D 和GSH 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組高于對照組。見表4。

表2 兩組患者治療有效率比較 （n =40）

表3 兩組患者CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 和IL-10 質(zhì)量濃度比較 （n =40，±s）

表3 兩組患者CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 和IL-10 質(zhì)量濃度比較 （n =40，±s）

CRP/（mg/L） TNF-α/（g/L） IL-6/（ng/ml）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值對照組 17.43±4.22 19.92±3.01 3.038 0.003 254.93±28.79 263.01±19.40 1.472 0.145 462.83±16.27 472.11±23.95 2.027 0.046觀察組 17.31±4.16 13.20±2.51 5.350 0.000 257.05±16.82 228.94±12.03 8.597 0.000 458.28±14.06 420.19±28.39 7.604 0.000 t 值 0.127 10.842 0.401 9.434 1.335 8.842 P 值 0.895 0.000 0.685 0.000 0.181 0.000組別IL-8/（ng/ml） IL-10/（ng/ml）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值對照組 238.21±17.94 251.98±19.20 3.314 0.001 172.04±11.93 184.72±11.42 4.856 0.000觀察組 241.39±19.03 211.84±14.27 7.857 0.000 171.83±13.04 126.97±10.04 17.240 0.000 t 值 0.763 10.618 0.071 24.012 P 值 0.445 0.000 0.947 0.000組別

表4 兩組患者SP-A、SP-D 和GSH 比較 （n =40，±s）

表4 兩組患者SP-A、SP-D 和GSH 比較 （n =40，±s）

SP-A/（ng/ml） SP-D/（ng/ml） GSH/（μmol/L）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值對照組 127.21±5.93 138.51±9.25 6.504 0.000 46.21±4.21 52.94±9.03 4.272 0.000 5.79±1.02 5.14±1.25 2.548 0.013觀察組 126.57±4.82 146.26±12.30 9.426 0.000 47.67±5.95 71.21±10.71 12.152 0.000 5.37±1.34 11.29±2.10 15.030 0.000 t 值 0.521 3.183 1.263 8.243 1.572 15.917 P 值 0.596 0.000 0.208 0.000 0.113 0.000組別

3 討論

目前普遍認(rèn)為[9]，放射性肺損傷的發(fā)生與肺泡Ⅱ型細(xì)胞損傷致表面活性物質(zhì)減少、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。TGF 的含量與肺損傷的程度呈正相關(guān)[10]。肺泡表面活性物質(zhì)由肺泡Ⅱ型細(xì)胞分泌，分布于肺內(nèi)部液體層表面，主要成分為二棕櫚酰卵磷脂和SP，具有降低肺泡表面張力，提高肺泡順應(yīng)性，維持大小肺泡的穩(wěn)定性，防止肺水腫發(fā)生的作用，肺炎、肺栓塞患者肺泡Ⅱ型細(xì)胞受損，導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)分泌減少，肺組織損傷加重。SP-A 主要反映親水性SP 的質(zhì)量濃度，SP-D 主要反映疏水性SP 的質(zhì)量濃度，檢測SP-A、SP-D 的質(zhì)量濃度可反映肺泡Ⅱ型細(xì)胞的功能狀態(tài)[11]，與肺炎程度密切相關(guān)。TNF-α 是巨噬細(xì)胞分泌的一種炎癥因子，通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，啟動凝血途徑，促進血管平滑肌增殖使肺組織纖維化，與肺組織損傷程度相關(guān)。TGF-β 在肺組織纖維化中起重要作用，生理條件下，外周血中TGF-β 水平很低，當(dāng)肺組織受損，肺泡膜及血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性升高，TGF-β 進入血液循環(huán)，促進細(xì)胞合成基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致肺組織纖維化。有研究[12]顯示放射性肺炎患者體內(nèi)TGF-β 質(zhì)量濃度與肺纖維化程度呈正相關(guān)，其濃度可反映肺組織炎癥程度。白細(xì)胞介素是由淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和單核細(xì)胞合成的一種炎癥因子，放射性肺炎患者機體內(nèi)IL-6、IL-8、IL-10 的質(zhì)量濃度較正常人升高，有研究[13]證明，IL-6 能反映炎癥嚴(yán)重程度，IL-8 是一種趨化因子，在支氣管炎癥和肺泡纖維化中起關(guān)鍵作用。IL-6、IL-8、IL-10 可作為放射性肺炎的預(yù)測因子，血清中IL-6、IL-8、IL-10 的質(zhì)量濃度可以反映肺組織炎癥反應(yīng)程度。CRP 在機體組織損傷，發(fā)生急、慢性感染時升高，病情控制后恢復(fù)至正常水平，不受血壓、心率等急性反應(yīng)指標(biāo)及抗炎藥的影響，臨床廣泛用于反映機體炎癥程度。GSH 通過自身二硫鍵與體內(nèi)自由基結(jié)合，抑制組織細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕組織的損傷，同時減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物對肺泡Ⅱ型細(xì)胞的損傷，保持機體SP-A、SP-D 水平，維持肺泡表面張力，防止肺泡塌陷、水腫。

乙酰半胱氨酸泡騰片[14]的主要成分為N-乙酰半胱氨，N-乙酰半胱氨酸是合成GSH 的前體。GSH 是一種強效抗氧化劑，通過裂解黏蛋白分子中二硫鍵降低痰液黏滯性，使痰液易于咯出。GSH 作為一種抗氧化劑，在正常肺組織中的濃度高于血漿水平，有研究顯示[15]，肺纖維化患者體內(nèi)GSH 濃度下降，因此檢測GSH 的濃度能預(yù)測放射性肺炎的發(fā)生。N-乙酰半胱氨酸改善肺炎的作用機制與其抗氧化作用和抗炎作用相關(guān)，氧化物的增加和肺炎發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，N-乙酰半胱氨酸可以減少巨噬細(xì)胞超氧陰離子、外周血多形核白細(xì)胞過氧化氫的釋放[16-17]，并通過清除體內(nèi)氧自由基等強氧化作用物質(zhì)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少細(xì)胞因子的合成與釋放，降低機體炎癥反應(yīng)，提高機體對擴血管物質(zhì)一氧化氮的生物利用度，擴張支氣管微循環(huán)，糾正組織細(xì)胞缺氧狀態(tài)，改善肺炎患者通氣功能，能有效預(yù)防肺組織因長期炎癥反應(yīng)所致的肺組織損傷。放射線可以激活核因子-κB 為主的炎癥通道，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子[18]，N-乙酰半胱氨酸可以抑制核因子-κB的激活及IL-8、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2 等上調(diào)，從而抑制炎癥反應(yīng)。此外，N-乙酰半胱氨酸還能通過減少呼吸道細(xì)菌附著、保護細(xì)胞、抑制tBu-00H 引發(fā)的人支氣管環(huán)收縮，從而在保護肺組織、維持肺部結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮一定作用。SADOWSKA 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸治療后慢性阻塞性肺疾病總惡化率降低40%。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組治療有效率高于對照組；觀察組患者CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10 水平均低于對照組；觀察組患者應(yīng)用藥物后的SP-A、SP-D 和GSH 水平高于對照組。本結(jié)果與張松等學(xué)者[20]研究結(jié)果相符。

綜上所述，乙酰半胱氨酸泡騰片治療放射性肺炎可提高臨床治療總有效率，降低炎癥因子表達，提高表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白及GSH 濃度，值得臨床推廣。