致密型乳腺對乳腺癌的影響及其補充篩查

張琦，宋富桂，呂哲昊，陳穎

乳腺鉬靶作為乳腺癌篩查手段可以降低乳腺癌死亡率[1]。乳腺癌的死亡率在被建議進行鉬靶篩查的患者中可減少25%～31%，在實際進行篩查的患者中可減少38%～48%[2]。

部分有高風險患乳腺癌的患者在常規乳腺鉬靶攝片復查間隔期中，因病原基因突變產生腫塊或其他癥導致“間期癌”的發生率增高[3]，且間期癌的預后比定期篩查檢出的乳腺癌愈后更差。此外，間期癌的發生率隨乳房密度的增加而增加，并在有乳腺癌病史的患者中也較高。

由于用MRI、超聲或其它方法進行補充篩查的隨機試驗需要長期(>10年)跟進，并且隨檢查技術的改變檢查結果也隨之過時。因此，我們應該重點篩查可以降低乳腺癌死亡率的關鍵因素，如淋巴結陰性的侵襲性癌的檢測和間期癌的檢測。這篇綜述的目的是研究致密型乳腺的患者在這種關鍵點進行的補充篩查。

乳房密度風險和掩蔽效應

Wolfe[4]將在乳腺鉬靶上呈結節狀致密的乳腺組織與患乳腺癌的風險性相關聯，研究證實與非結節狀致密的乳腺相比，結節狀致密與極度致密的乳腺患乳腺癌的比例更高[17/93(18.3%)vs 17/187(9%)](P=0.043)[5]。

乳腺成像報告和數據系統(BI-RADS)將乳腺分為脂肪型、少量腺體型、異質性致密(可能出現模糊腫物檢出)以及致密型(降低了乳腺鉬靶檢查的靈敏性)4類。在最新版本的BI-RADS分類中更加強調了掩蔽效應：在部分局部致密的乳房中小的非鈣化腫塊可能顯示不清，這類乳房也應歸類為異質性致密。

乳房密度是乳腺癌最大的風險因素之一。據估計密度的風險占絕經前患乳腺癌所有風險因素的39%、絕經后的26%[6]。由于致密型乳腺在鉬靶上容易掩蓋非鈣化性癌，降低其檢查的敏感性，因此可能會延誤惡性結果的診斷。研究強調乳腺鉬靶對病灶檢出的敏感度在脂肪型乳腺中為85.7%～88.8%，而在極度致密乳腺中降低到了62.2%～68.1%[7]；此外，Berg[8]等發現在包含致密乳腺作為危險因素的數據組中鉬靶結合超聲篩查和鉬靶結合MRI篩查乳腺癌的敏感度仍然低于非致密組。

數字乳腺斷層合成(DBT)

斷層合成，也稱3D鉬靶，是一種數字化乳房攝影技術，即X射線管弧形移動時從多個角度捕獲低劑量圖像，并把這些投射圖像獲得的數據重建為1毫米層厚的圖像。3D鉬靶可以從不同角度投照，將所獲得的影像重組為一系列斷層影像，使乳腺中不同的高度、位置和形態的病變在不同層面均得以成像。數字乳腺斷層合成(digital breast tomosynthesis,DBT)圖像不僅能重建二維圖像, 還能重建三維圖像。三維重建圖像能更加直觀的顯示病灶與周圍腺體組織之間的關系[9]。因此DBT可以有效地減少組織重疊的影響，提高影像的清晰度，有利于正常組織和病變的區分，增加癌灶檢出率，降低復檢率[10]。

DBT聯合數字乳腺X線照相術(full-field digital mammography,FFDM)顯著提高了病灶的可見性，尤其是對于腫塊樣病灶，結合DBT比單獨FFDM具有更高的檢出率[9]。Friedewald等[11]使用以往的多中心數據證實，在鉬靶中加入DBT能增加每1,000個攝片中1.2個(95%CI，0.8～1.6)癌癥的檢出。DBT還降低了散在的少量腺體型和異質性密集的乳房亞組的召回率；但DBT在脂肪為主型的患者中召回率沒有明顯下降，并且對極度致密型乳腺癌的檢出沒有明顯改進[12]。

超聲波篩查

致密型乳腺在鉬靶檢查后補充超聲檢查可使每1000名乳腺癌的檢出率提高1.8%～4.6%[13,14]。此外，在鉬靶后補充超聲檢查，間期癌的發生率為9/111(8%)，相較單獨進行超聲檢查的患者明顯減少，這表明乳腺鉬靶聯合超聲檢查對有乳腺癌病史等危險因素以及致密型乳腺患者的乳腺篩查具有較高的臨床應用價值。

普通醫生使用常規手持式超聲(hand-held ultrasound，HHUS)的癌癥檢出率為2.5/1000人，略低于有經驗醫生進行超聲篩查檢出的每5.3/1000人[14]。為了將檢測與圖像采集分開，提高超聲篩查的實用性，開發出自動乳腺全容積成像(automated breast volume scanning,ABVS)。ABVS提供了標準化檢查方式并使得乳房組織可視化。ABVS對每張圖像都可以形成一個基于個人經驗和診斷協議的學習曲線[15]。在使用HHUS檢查乳腺病變患者時，聯合使用ABVS進行檢查，可有效提高病灶總檢出率和靈敏度、特異度及準確率[16]。ABVS也可用于測量乳房密度，但是將這些技術納入臨床實踐仍需進一步研究。

在ACRIN 6666篩查項目中發現，鉬靶后進行超聲篩查，假陽性率也會增加。在首次普查中假陽性率增長為15.1%(95%CI：13.5～16.6)，但把超聲作為首選時假陽性率降至7.4%(95%CI：6.6～8.2)[14]，這可能是由于致密型乳腺在鉬靶上腺體重疊的掩蔽效應導致誤診，而超聲檢查受腺體含量的影響較小。Weigert等[17]發現第1年使用HHUS進行篩查時，假陽性率增長為12.0%，隨后幾年降至平均9.9%。

ASTOUND實驗研究分析了在致密型乳腺癌患者中把DBT和超聲作為鉬靶補充篩查的表現[18]。第1年的中期分析結果顯示在3231名鉬靶檢查結果為陰性患者中利用DBT和超聲共額外檢出了24例乳腺癌(23種為侵襲性)，其中DBT發現了13例(增加的癌癥檢出約每1000人中4.0人；95%CI)，專業醫生操作的HHUS發現了23例(增加的癌癥檢出約每1000人中7.1人；95%CI)，同時，鉬靶聯合超聲篩查要比聯合DBT假陽性召回率和活檢率更低。

磁共振成像(MRI)

美國放射學會指南建議乳腺癌高風險患者應從25～30歲開始每年進行MRI篩查。美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)建議進行過非典型病變活檢或患導管內原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)的患者也應將MRI作為補充篩查。美國放射學會建議對所有50歲之前確診乳腺癌的患者和50歲以后仍為致密型乳腺的患者每年進行MRI補充篩查[19]。背景實質增強(background parenchymal enhancement, BPE)被認為是與乳腺癌風險相關的生物標志物，但由于難以選擇嵌入脂肪組織中的正常纖維腺體，即使在三維MRI的最高空間分辨率下，量化BPE也較復雜[20]。但相對纖維腺體數量和BPE也應包括在MRI報告內。

MRI對高危患者的敏感性在不相同研究中從71%到100%不等，其優勢在于不受乳房密度影響。動態對比增強MRI對于乳腺內病灶的檢出率明顯高于乳腺X線攝影，并且MRI可從形態學及血流動力學等多個方面綜合分析病變性質，對于乳腺癌的檢測具有極高的價值[21]。Meta分析顯示單獨MRI檢查的敏感度為77%，當MRI與乳腺鉬靶結合時敏感度為94%[22]。此外，MRI的年檢增加了致病性BRCA1/BRCA2攜帶者的小侵襲性癌癥的檢出率。Heijnsdijk等[23]分析在平均每人進行3次MRI篩查后，兩個突變基因攜帶組內無其他轉移灶患者的生存率明顯提高。由于三陰性乳腺癌和攜帶BRCA1突變基因的基本表型的乳腺癌快速增長，因此建議除了每年的MRI篩查，每6個月應行高風險篩查、臨床觸診和(或)超聲監測[24]。對淋巴結陰性的侵襲性癌癥的檢測應采取每6個月鉬靶和MRI交替檢查，其診斷效能優于每年同時該兩項檢查[25]。

Warner等報道[26]MRI可以早期發現病變，在進行MRI檢查的患者中，淋巴結陰性的侵襲性癌癥檢出率增加到85%(對照組為54%)。除外雙側乳房切除的致病性基因突變的患者，有乳腺癌病史的患者(personal history of breast cancer,PHBC)和有乳腺癌家族史但無致病基因突變的患者相比，前者患乳腺癌的風險要高。且50歲之前被診斷為乳腺癌和50歲后仍為致密型乳腺的患者，一生中再次患癌風險超過20%[27]。此外，在PHBC中鉬靶敏感性降低且間期癌癥發病率至少翻一倍。50歲之前在PHBC的患者監測中加入MRI提高了侵襲性癌的檢出率并降低間期癌發病率[28]。

Berg等[29]報道在ACRIN 6666項目的最后一年，512名處于乳腺癌高風險的患者減少了MRI檢查，這可能是由于部分患者對釓在大腦部分沉積或檢查費用較高的顧慮。為改善MRI檢查方法且降低檢查費用，Kuhl等[30]引入了超快速3min乳腺MRI，并證實了縮短MRI乳腺檢查時間仍具有相當好的敏感性和特異性。

前景展望

評估在致密型乳腺患者中進行對比增強能譜X線(contrast enhanced spectral mammography，CESM)篩查已經有探索性成果。CESM的癌癥檢出與MRI相當具有更好的特異性。Jochelson等[31]報道了307名高風險性患者進行CESM和MRI篩查的結果，有兩例侵襲性癌癥在兩種檢查中均可見，一例導管內原位癌(DCIS)僅在MRI上可見，陽性預測率為2/13(CESM為15%)，3/21(MRI為14%)。

使用擴散加權(diffusion weighted imaging,DWI)非增強技術的MRI，對鉬靶遮蔽的致密型乳腺癌是另一種有前景的檢查方式，其優勢是無需使用靜脈注射釓對比劑就能區分正常纖維組織和惡性腫瘤。

分子乳腺成像(molecular breast imaging,MBI)是功能性成像，它和乳腺鉬靶獲得標準視圖方式類似，靜脈注射99mTc-MIBI后施加較溫和壓迫進行頭尾位(CC)和內外斜位(MLO)的投射。MBI作為對致密型乳腺患者的補充篩查技術，增加的癌癥檢出率在每千人7.5～8.8人不等；MBI檢測到的腫塊大小的中位數約為1.0cm，額外召回率為5.9%～8.4%，而陽性預測率在19%和33%不等[32,33]。