腎癌影像組學研究現狀及展望

趙寶連，蕭毅

近年來全球范圍內腎細胞癌(renal cell carcimoma，RCC)發生率呈持續增長趨勢，男性更為顯著(男性平均年增長率1.5%，女性平均年增長率為0.5%)，并且是全球最常見的十大癌癥之一[1-2]。腎細胞癌是包含多種亞型的異質性癌癥，其主要亞型包括腎臟透明細胞癌、腎臟乳頭狀細胞癌和腎臟嫌色細胞癌[3-6]。其中腎透明細胞癌是最常見、死亡率最高的亞型[7]。不同腎癌亞型侵襲性、預后不同，相應治療方法也不同，因此腎癌的精準診斷及評估對指導治療及判斷預后具有重要意義。目前腎癌的分型、分級診斷主要依靠經皮腎臟穿刺活檢，然而穿刺是一項有創檢查，且可能發生轉移等多種并發癥[8]，腫瘤內部的異質性也限制了穿刺結果的精確性和代表性。醫學影像學檢查(如超聲、CT、MRI和PET-CT等)作為無創性檢查，可以對腫瘤整體進行評估，但目前這些檢查在腎癌診斷、鑒別診斷、預后評估及治療療效的評估中很大程度上受限于影像學方法的局限性、腫瘤影像表現差異性及診斷醫師的經驗，亦缺乏定量標準。新興的影像組學可以采用多種技術從圖像中挖掘多種定量特征以提高影像診斷和預后預測的準確性[9]，有望在腎癌的診斷、預后評估、治療后評估等方面的應用中起到輔助作用。同時，影像組學與基因組學、代謝組學等技術相結合，可作為一種客觀的、定量的腫瘤生物學標記物而成為指導臨床制訂腎癌患者治療方案的重要方法。本文回顧了近5年影像組學在腎癌的診斷、生物學行為預測及治療后評估中的相關文獻，旨在總結其臨床應用價值、探尋未來的發展方向。

影像組學在腎癌診斷中的作用

腎臟良惡性病變在形態學特征和生理學特征有一定重疊，因此對腎細胞癌的診斷尤其是對較小腎臟腫瘤(≤4 cm)的準確診斷仍然存在較大挑戰。近年來有學者指出腎臟腫瘤影像組學的研究有助于這一問題的解決[10-11]。血管平滑肌脂肪瘤的診斷主要依靠瘤內出現脂肪特征，然而部分血管平滑肌脂肪瘤內不含脂肪或含有極少的肉眼不可見的脂肪(angiomyolipoma without visible fat，AMLwvf)，其CT表現與腎細胞癌很相似而易導致誤診，引發不必要的手術。目前，許多研究者提出影像組學在AMLwvf與RCC的鑒別中獲得了較好的結果，甚至對于小的腎臟腫瘤[12-14]。Yang等[12]通過從腎臟透明細胞癌、乳頭狀細胞癌和嫌色細胞癌以及AMLwvf患者的平掃和三期增強CT圖像中提取形態特征、統計學特征及紋理特征(圖像的灰度級分布)轉化為數據并且將其輸入多個機器學習模型進行對比，發現平掃圖像上的影像組學特征對小的腎臟腫瘤中AMLwvf與RCC的鑒別價值明顯優于3期增強圖像，機器學習模型鑒別效能最佳的是“支持向量機(support vector machines，SVM)+t-積分(t-score)”和“SVM+過濾式特征選擇(relief)”，其ROC曲線下面積(AUC)均為0.9，敏感度均達83%，特異度分別為78%和82%。但這項研究中RCC僅包含透明細胞癌、乳頭狀細胞癌和嫌色細胞癌三種病理類型，且提取的紋理特征來自于2D圖像，因此包含更多RCC亞型的、采用3D紋理特征的研究有待今后進一步深入，包括其與目前常用的2D圖像紋理特征的對比。與之類似，Ma等[14]也得出CT平掃期的影像組學分析對AMLwvf與RCC的鑒別價值優于增強掃描的皮質期和髓質期。與傳統CT分析相比，CT影像組學的診斷符合率提高，傳統CT分析邏輯分類器(logistic classifer)的AUC值為0.935；CT平掃期的影像組學分析邏輯分類器的AUC值為0.950，其高于腎皮髓質期及實質期組的AUC值，然而AUC值最高的是腎CT三期組合(平掃期+皮髓質期+實質期)的影像組學分析，為0.988。Nie等[13]通過從3D增強CT皮質期和髓質期ROI中提取數據，發現影像組學列線圖對AMLwvf與RCC的鑒別診斷有良好的效果，其AUC值為0.896，敏感度和特異度分別為96.00%和76.67%。然而，3D容積ROI采用人工分割時耗時較長且復雜，尤其是對于無明顯邊界的腫瘤。另外，Kocak等[15]通過研究指出，在機器學習基礎上的3D定量CT圖像紋理分析中，腫瘤邊緣分割出現2mm的誤差都會對實驗結果產生影響。因此，未來的研究中應研發一種可靠的、可再現的腎臟腫瘤自動切割方法。

腎嫌色細胞癌與腎嗜酸細胞瘤的影像表現有時難以區分，Li等[16]通過從3D容積ROI的皮質期、髓質期與排泄期中提取紋理特征，發現皮質期與髓質期相結合的SVM分類器對腎嫌色細胞癌與腎嗜酸細胞瘤的鑒別效果最好，AUC達0.964±0.054。但這項研究中未涉及平掃期的圖像特征以及與增強圖像的對比，其研究結果存在一定局限性。Yang等[12]及Li等[16]認為的研究結果均顯示鑒別腎腫瘤的良、惡性最好的模型為SVM，然而近期Kunapuli等[17]的研究結果顯示關系函數梯度提升(relational functional gradient boosting，RFGB)模型對腎腫瘤良惡性的鑒別優于SVM。因此，新近的RFGB模型在腎臟腫瘤中的應用值得未來進一步探討。另外，腎臟囊性病變的良惡性鑒別在臨床中仍存在一定的挑戰，但目前還未出現影像組學在腎臟囊性病變鑒別診斷、術前分級和療效評估中應用的相關研究，值得未來進一步探索。

影像組學不僅在腎腫瘤的良惡性的鑒別中可發揮較大作用，在腎癌的分型診斷中也有著不可估量的潛能。Li等[18]從透明細胞RCC與非透明細胞RCC(乳頭狀細胞癌和嫌色細胞癌)患者的3D增強CT的平掃、皮質期和髓質期ROI中提取紋理特征進行影像組學分析，發現Boruta模型對兩類腫瘤的鑒別效果最好，AUC達0.949，同時發現皮質期的紋理特征對RCC的分型診斷更有幫助。Goyal等[19]研究了MRI影像組學分析對腎癌分型的作用，他們從透明細胞RCC與非透明細胞RCC患者的T2WI、T1WI、DWI及T1WI增強掃描的皮質期、髓質期和排泄期圖像上提取紋理特征進行影像組學分析，發現T1WI增強掃描皮質期圖像上提取的紋理特征的鑒別效果最佳，AUC達0.908，診斷符合率為82.6%。同Li等[18]一樣，Goyal等[20]也認為皮質期提取的定量CT紋理特征較平掃期更有助于腎癌的分型診斷；而且，該研究中也發現人工神經網絡分類器對非透明細胞腎癌和透明細胞腎癌的鑒別效能要優于SVM，但在乳頭狀腎細胞癌與其它類型腎細胞癌的鑒別診斷中以SVM分類器的效能更好。

影像組學在預測腎癌生物學行為中的作用

腎細胞癌不同的分級代表其侵襲性及預后均不同，因此腎癌的術前分級診斷對于個性化的精準治療是非常重要的。腎組織活檢是目前腎細胞癌分級診斷的最主要方法[21]，但并發癥較多。透明細胞RCC是腎癌中最常見、死亡率最高的亞型[7]，WHO國際泌尿病理學會(International Society of Urological Patho-logy，ISUP)分級系統及Fuhrman分級系統是預測透明細胞RCC預后的重要方法[22-23]。Cui等[24]從多個MRI序列(T2WI、T1WI、T1WI皮質期和髓質期增強掃描)和多期CT掃描(平掃、皮質期和髓質期增強掃描)2D圖像上提取特征進行影像組學紋理分析，發現機器學習模型對于鑒別ccRCC ISUP分級系統中的低級別與高級別腫瘤是一種有價值的方法，其診斷符合率均在70%以上，且基于多序列MRI和多期CT圖像的紋理特征分析的鑒別效果明顯優于單序列或者單期圖像。Shu等[25]也發現基于機器學習的多期CT圖像3D紋理特征分析可較好地鑒別ccRCC ISUP高低分級，其AUC值為0.856～0.976，精確性可達82.2%～94.5%。Goyal等[19]發現MRI紋理分析對不同Fuhrman分級的透明細胞RCC展現出極好的診斷能力，尤其以T1WI皮質期增強掃描的效果最佳，AUC達0.889，符合率達94.7%。Shu等[26]認為CT增強圖像3D容積ROI影像組學分析實質期和皮髓質期與實質期結合較皮髓質期對腎透明細胞癌的不同Fuhrman分級鑒別效果更好，其AUC分別為0.822、0.818和0.766。Ding等[27]發現基于增強CT皮質期和髓質期2D影像組學紋理分析可以較好地鑒別不同Fuhrman分級的透明細胞RCC，而非紋理特征的鑒別效能不佳。

此外，隨著腫瘤從低級別轉變為高級別侵襲性腫瘤，評估組織病理學和腫瘤分子生物學特征的變化進一步預測腫瘤侵襲力的變化，在腫瘤轉移之前就進行早期干預，對延長患者的生存時間是非常重要的。但臨床上進行多次連續活檢是不切實際的，因此，急需發展無創性評估方法。多項研究結果表明影像組學可以提供關于癌癥表型和腫瘤微環境的相關信息[9,28-29]。Yin等[30]認為透明細胞RCC的MRI-PET影像組學特征與腫瘤內微血管密度明顯相關。Coy等[31]報道透明細胞RCC的Fuhrman分級與腫瘤內微血管密度具有顯著相關性，增強掃描實質期圖像上腫瘤的絕對強化值<52.1HU、病灶大小>4.3cm、腫瘤內微血管密度<15%是Fuhrman高級別透明細胞RCC的獨立預測因子，聯合診斷的AUC值為0.818。 Coy等也發現腫瘤分級與強化程度呈負相關，低級別透明細胞RCC的強化程度顯著高于較高級別者。未來可以對ISUP分級與腫瘤內微血管密度的關系進行大樣本量的深入研究，將臨床特征與CT增強掃描3D紋理特征相結合，有可能改善預測結果。Gill等[32]發現腎臟增強CT的實質期腎周脂肪2D和3D的紋理分析可以預測透明細胞RCC不同ISUP分級，AUC值為0.75。如果這項研究在未來被進一步證實，那么對腎周脂肪的紋理分析將會輔助腎癌的診斷及預后預測。

分子表型ccA和ccB是腎細胞癌預后的預測因子[33-34]，ccB型患者的預后更差。Yin等[35]的研究結果顯示PET-MRI聯合影像組學分析對透明細胞RCC患者ccA與ccB亞型的分類診斷符合率達86.96%～95.65%，這一結果若被大樣本研究進一步證實，將對透明細胞RCC患者的臨床治療具有重要的指導意義。另外，Ghosh等[36]研究發現CT增強3D影像組學紋理分析可以預測透明細胞RCC患者BAP1基因突變，其AUC值可達0.71，而乳腺癌1號基因相關蛋白-1(breast cancer 1 associated protein-1，BAP1)基因突變與透明細胞RCC患者的預后具有相關性[37]。Li等[18]也發現大多可鑒別ccRCC與non-ccRCC的影像特征明顯與腫瘤抑制基因希佩爾-林道(von Hippel-Lindau，VHL)相關，這進一步揭示了影像組學特征的分子基礎。未來可以進一步探索更多未知的影像基因組學聯系，例如影像特征與透明細胞RCC其它相關基因(PBRM1,SETD2,BAP1,KDM5C,MTOR等)的關系[38-39]，從而提升機器學習模型對臨床結果預測的精確性及可解釋性，為影像組學在臨床上的應用和發展做出更多的貢獻。

影像組學在腎癌治療后評估中的作用

腎癌治療中患者對治療的反應評估對后續的治療方法的選擇是非常重要的，不恰當的治療反應評估可能導致過度治療、治療不足或者無效治療。目前對細胞抑制劑治療臨床最常用的治療反應評估方法是RECIST v1.1[40]。然而RECIST評估方法僅基于MRI上腫瘤直徑的改變，這種評估方法不能評估早期治療反應[41]，并且僅基于大小改變也不足以評估其它治療反應，如抗血管生成藥物等。目前，一些學者也在探索影像組學在評估腎癌治療后早期反應中的作用。Smith等[42]發展了一個新系統，可以量化特定衰減閾值內的血管化腫瘤數量的變化，稱為血管腫瘤負荷(vascular tumor burden，VTB)，并且表明VTB對于預測舒尼替尼治療轉移性透明細胞RCC的早期反應有良好效果，舒尼替尼治療后早期CT圖像上VTB的變化表現出更好的無反應者和反應者之間的無進展生存期的分離。除此之外，Antunes等[43]研究發現PET-MRI(SUV、T2WI、DWI)結合影像組學分析可以識別抗血管生成藥(舒尼替尼)治療轉移性腎細胞癌的早期腫瘤結構和功能變化，但此項研究的樣本量較少，僅2例RCC患者，未來研究中還需結合無進展生存期及進一步增加樣本量來證實相關結果。

腎細胞癌影像組學的初步研究結果取得了一定進展，結果令人鼓舞，但距離臨床應用尚有很大距離。影像組學突破了基于形態學及半定量分析的傳統影像醫學模式[44]，是超越人眼主觀評估、對定量影像特征進行提取、分析和解釋的一種科學，在腎癌影像的精準評估及診斷方面初見端倪，且有大量值得進一步研究和探討的方向。

既往研究多為回顧性分析，且多集中在CT影像組學研究，未來可進行前瞻性大樣本的研究和驗證，MRI具有比CT更多的參數可用于評估腎臟腫瘤的形態和功能，基于MRI的影像組學研究在未來的應用可能會更加廣泛。且影像組學所使用的影像數據標注急需標準化和規范化，研究的樣本量亦顯不足，模型的魯棒性未得到充分的臨床驗證等等都影響了腎癌影像組學的進一步發展。但是隨著人工智能技術的發展，新的核心算法不斷涌現，相信腎細胞癌影像組學將可以拓展傳統影像的臨床應用范圍，促進精準醫療的發展。