表柔比星化療的乳腺癌患者心臟毒性的發生及影響因素的研究

吳玉婷，陳 穎，朱小麗，朱衛忠（1.泰州市人民醫院，江蘇 泰州 500；.南通大學公共衛生學院，江蘇 南通 6019；.哈勵遜國際和平醫院，河北 衡水 05000；.南通大學藥學院，江蘇 南通 6001）

我國乳腺癌死亡率處于逐漸上升趨勢，高于世界平均水平[1]。目前，以蒽環類為基礎的化療藥物方案是指南推薦的標準方案[2]，但蒽環類藥物具有嚴重的心臟毒性，接受蒽環類藥物化療后存活患者發生心臟疾病的概率比其他癌癥患者增加數倍以上[3-4]。表柔比星作為第三代蒽環類藥物，臨床上對于其導致的心臟毒性相關因素缺少系統研究。本研究從兩個地級市三甲醫院臨床實踐入手，調查評估真實世界中乳腺癌患者應用以表柔比星為基礎的化療藥物后，心臟毒性的發生情況，并探究其影響因素，旨為臨床診療中對于表柔比星致心臟毒性的防治提供更多理論依據。

1 資料與方法

采用回顧性研究的方法，收集兩個地級市三甲醫院2017年10月- 2019年10月住院的 276例進行過表柔比星治療的乳腺癌患者信息資料。納入標準：1）女性；2）病理確診為乳腺癌；3）應用表柔比星方案化療；4）既往無器質性心臟病；5）采用至少1項心臟監測方法，包括心電圖及超聲心動圖。排除既往有其他惡性腫瘤及相關資料不完整者。

回顧性收集以下資料：患者的年齡、體重指數（body mass index，BMI）、腫瘤分期、病理分類、治療策略（包括新輔助化療、術后輔助化療、晚期治療）、高血壓病史、糖尿病病史、高血脂癥病史、有無聯合放療、化療藥物種類及累積劑量、心臟保護藥使用情況。

觀察終點為接受抗腫瘤治療后出現的心臟毒性。參照蒽環類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）[5]進行評估：1）在心電圖表現中，研究主要觀察非特異性ST-T改變，QRS低電壓，QT間期延長（＞ 0.44 s），及出現各種類型早搏、竇性心動過速（竇性心律，心率＞ 100次·分-1）、竇性心動過緩（竇性心律，心率＜ 60次·分-1）、竇性心律不齊、房室傳導阻滯等心律失常的表現。2）超聲心動圖：左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）較基線值降低10%和（或）絕對值＜ 50%。

使用SPSS 20.0統計軟件對數據進行處理和分析，計數資料采用例數和百分比表示，采用χ2false檢驗。對心臟毒性組及非心臟毒性組特點進行單因素分析，將識別出有差異的變量納入回歸方程，通過Logistic回歸分析化療致心臟毒性的影響因素。

2 結果

2.1 心臟毒性發生情況

276例患者中發生心臟毒性的為110例，發生率為39.86%。發生心臟毒性的110例患者均出現了心電圖異常改變。其中T波改變最多見，共計57例次（51.82%）；其次為ST段改變，共計38例次（34.55%），詳見表1。

表1 心臟毒性組患者心電圖改變情況. n = 110Tab 1 Electrocardiogram changes in patients with cardiotoxicity. n = 110

2.2 心臟毒性影響因素分析

2.2.1 單因素分析 對患者一般資料進行單因素分析，采用χ2檢驗，單元格理論計數小于5的表格，采用連續校正或似然比。表柔比星中位劑量490 mg，＞490 mg為大劑量，＜ 490 mg為小劑量，中位療程4周期。患者的年齡大于60歲、高血壓病史、高血脂病史、聯用曲妥珠單抗、聯用心臟保護藥物右丙亞胺、聯合放療在心臟毒性組與非心臟毒性組之間存在差異，具有統計學意義（P＜ 0.05）。詳見表2、表3。

表2 患者一般資料. n = 276Tab 2 General data of patients . n = 276

2.2.2 多因素Logistic回歸分析 根據上述單因素分析結果以及因素的臨床意義選擇變量，以是否發生心臟毒性為因變量，建立二元Logistic回歸模型。結果表明，高血壓病史、高血脂病史、聯合放療、聯用右丙亞胺、聯用曲妥珠單抗具有統計學意義（P＜ 0.05）。

3 討論

蒽環類藥物為臨床上最常見的可引起心臟毒性的化療藥物，Lee等[6]的研究納入了3489例采用蒽環類化療藥物治療的乳腺癌患者，244例患者發生了繼發性冠狀動脈性疾病，206例患者發生心力衰竭，心臟毒性發生率為12.9%。本研究共回顧性納入接受表柔比星為基礎化療方案的乳腺癌患者276例，其中發生心臟毒性患者110例（39.86%）。本研究中心臟毒性發生率較高，原因可能是心臟毒性的監測不僅采用超聲心動圖，還使用了心電圖。

表3 患者藥物使用情況統計分析. n = 276Tab 3 Statistical analysis of drug use of patients. n = 276

表4 心臟毒性影響因素的多元Logistic回歸分析Tab 4 Multiple logistic regression analysis of influencing factors of cardiotoxicity

3.1 既往疾病史

多項研究報道高血壓、糖尿病和高血脂與蒽環類藥物致患者心功能不全的發生率顯著相關[7-8]。心臟毒性的產生原因可能是高血壓、糖尿病或高血脂能夠導致心血管部位的脂質沉積和心肌細胞間質的纖維化[9]。本研究結果顯示高血壓病史和高血脂病史在化療期間能夠顯著增加表柔比星的心臟毒性，多因素Logistic回歸研究顯示，高血壓患者在化療期間心臟毒性發生率為非高血壓患者的4.652倍；高血脂患者在化療期間心臟毒性發生率為非高血脂患者的3.864倍。因此在患者化療期間應嚴格監測并控制患者的血壓與血脂，以降低患者心臟毒性的發生率。

3.2 聯合放療

研究[10]表明，聯合放療能夠顯著增加表柔比星的心臟毒性。在一項中位隨訪20年的隊列研究中發現，與非放療患者相比，高劑量放療的乳腺癌患者心衰風險增加2.8 ～ 4.7倍[11]。研究[12]表明，放療可引起毛細血管受損導致血管通路受阻，繼而導致心肌細胞的死亡。本研究結果表明乳腺癌患者在接受表柔比星化療的同時聯合放療能夠顯著增加心臟毒性，且心臟毒性發生率為單純化療的2.17倍。因此在乳腺癌患者聯合放化療期間應密切關注心臟毒性，一旦發生心臟毒性要及時給予相應的心臟保護措施。

3.3 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗為單克隆抗體，可顯著提高Her-2陽性患者的生存率，明顯降低復發率及死亡率[13]。據統計，單藥曲妥珠單抗治療組患者的心臟毒性發生率約為7%，而曲妥珠單抗聯合蒽環類藥物組患者的心臟毒性發生率約為28%[14]。本研究中使用曲妥珠單抗的患者均為Her-2陽性，用藥合理。結果表明，表柔比星與曲妥珠單抗聯用的患者心臟毒性發生率為未聯用的3.399倍，因此曲妥珠單抗在增加臨床療效的同時也具有潛在的心臟毒性風險。

3.4 右丙亞胺

右丙亞胺作為一種Fe3+螯合劑，能夠競爭性結合蒽環類藥物Fe3+復合物的鐵離子，從而阻止活性氧自由基的產生，是FDA批準的唯一可用于預防蒽環類心臟毒性的藥物。王子紅[15]研究表明，乳腺癌患者接受蒽環類藥物化療期間，使用右丙亞胺組的心電圖異常發生率為11.5%，明顯低于未使用右丙亞胺組（24.4%）。本研究結果表明，未使用右丙亞胺的患者其藥物致心臟毒性為使用右丙亞胺患者的3.135倍，因此右丙亞胺對于化療所致心臟毒性具有較好的保護作用，值得臨床推廣。

綜上所述，乳腺癌患者使用表柔比星化療期間心臟毒性發生率較高。患者高血壓病史、高血脂病史、聯合放療、聯合使用靶向藥物曲妥珠單抗為心臟毒性的獨立風險因素，在化療期間聯合使用右丙亞胺能夠減少藥物的心臟毒性。建議臨床注意詢問患者既往疾病史，嚴格將患者的血壓及血脂控制在正常水平，常規應用右丙亞胺預防心臟毒性的發生。