GLP-1類似物聯合二甲雙胍對超重或肥胖型2型糖尿病患者血漿內脂素、脂聯素水平的影響

王衛東 劉長梅

[摘要] 目的 觀察GLP-1類似物聯合二甲雙胍對超重或肥胖型T2DM患者血漿內脂素、脂聯素水平的影響。方法 選取該院2019年5月—2020年3月確診的超重或肥胖型T2DM患者60例，均符合納入排除標準（年齡在18～70歲）的超重或肥胖型T2DM患者60例（口服二甲雙胍血糖不達標，糖化血紅蛋白 ≥7%，BMI ≥25 kg/m2）。采用開放、單中心的隨機對照試驗，將超重或肥胖性的T2DM患者隨機分為觀察組30例及對照組30例。觀察組在二甲雙胍的基礎上給予GLP-1類似物，對照組在二甲雙胍的基礎上給予格列美脲。檢測治療前后兩組空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、內脂素、脂聯素、BMI、血脂水平，對低血糖發生等嚴重不良事件進行比較。結果 較治療前，觀察組和對照組超重或肥胖型T2DM患者糖化血紅蛋白明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組（6.15±1.37）%與對照組（8.75±1.08）%相比，差異有統計學意義（P<0.05）。與治療前相比，觀察組血漿脂聯素明顯升高[（7.41±3.08）μg/L vs （10.35±3.49）μg/L]，血漿內脂素明顯降低[（11.13±4.47）mg/L vs （7.96±4.32）mg/L]，治療前后差異有統計學意義（P<0.05）;對照組治療前后血漿脂聯素[（7.39±3.02）μg/L vs （7.90±2.85）μg/L]、內脂素[（10.99±4.73）mg/L vs （10.31±4.42）mg/L]，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后觀察組與對照組血漿脂聯素、內脂素相比差異有統計學意義（P<0.05）。結論 GLP-1類似物聯合二甲雙胍能使超重或肥胖型T2DM患者糖化血紅蛋白達標，能使血漿脂聯素明顯升高，血漿內脂素明顯降低，可能有預防糖尿病動脈粥樣硬化的形成，預防糖尿病大血管并發癥的作用。

[關鍵詞] GLP-1類似物;超重或肥胖型2型糖尿病;二甲雙胍;血漿內脂素;血漿脂聯素

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2020）10（a）-0028-04

[Abstract] Objective To observe the effect of GLP-1 analogues combined with metformin on plasma visfatin and adiponectin levels in overweight or obese T2DM patients. Methods A total of 60 patients with overweight or obese T2DM diagnosed in the hospital from May 2019 to March 2020 were selected， and 60 patients with overweight or obese T2DM who met the inclusion and exclusion criteria （aged 18-70） were selected （oral metformin blood glucose） not up to standard， glycosylated hemoglobin ≥7%， BMI ≥25 kg/m2）. Using an open， single-center randomized controlled trial， the overweight or obese T2DM patients were randomly divided into an observation group of 30 cases and a control group of 30 cases. The observation group was given GLP-1 analogs on the basis of metformin， and the control group was given glimepiride on the basis of metformin. The fasting blood glucose， postprandial blood glucose， glycosylated hemoglobin， visfatin， adiponectin， BMI， blood lipid levels were detected before and after treatment， and the serious adverse events such as hypoglycemia were compared. Results Compared with before treatment， the glycated hemoglobin of overweight or obese T2DM patients in the observation group and the control group decreased significantly， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the observation group （6.15±1.37）% and the control group （8.75±1.08）%. In comparison， the difference was statistically significant （P<0.05）. Compared with before treatment， plasma adiponectin in the observation group was significantly increased [（7.41±3.08）μg/L vs （10.35±3.49）μg/L]， and plasma visfatin was significantly decreased [（11.13±4.47）mg/L vs （7.96±4.32）mg/L]， the difference before and after treatment was statistically significant （P<0.05）; plasma adiponectin before and after treatment in the control group [（7.39±3.02）μg/L vs （7.90±2.85）μg/L ]， Visfatin [（10.99±4.73）mg/L vs （10.31±4.42）mg/L]， the difference was not statistically significant （P>0.05）. After treatment， the observation group and the control group had significant differences in plasma adiponectin and visfatin （P<0.05）. Conclusion GLP-1 analogs combined with metformin can make glycated hemoglobin up to the standard in overweight or obese T2DM patients， can significantly increase plasma adiponectin， and plasma visfatin， which may prevent the formation of diabetic atherosclerosis and diabetes macrovascular complications.

[Key words] GLP-1 analogues， Overweight or obese type 2 diabetes; Metformin; Plasma visfatin; Plasma adiponectin

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）指因胰島素分泌水平不足或胰島素抵抗導致機體葡萄糖、蛋白質或脂肪等代謝發生異常而導致的一類疾病。T2DM對患者健康和經濟的影響較大，治療時通常會選擇能夠在血糖控制、體重減輕、血壓下降和安全性方面提供最有利平衡的抗糖尿病藥物。由于它們在降低糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、體重和收縮壓（SBP）的同時能降低低血糖的風險，在美國臨床內分泌學家協會（AACE）和美國糖尿病協會/歐洲糖尿病研究協會（ADA/EASD）提供的指南中，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑被推薦在早期和整個治療過程中使用[1-2]。GLP-1是一種腸道激素，在進食后由腸道分泌，增強胰腺β細胞的葡萄糖依賴性胰島素分泌。此外，GLP-1抑制α細胞分泌胰高血糖素，導致葡萄糖依賴性的肝葡萄糖生成減少[3]。GLP-1受體激動劑模擬天然GLP-1的胰腺作用，導致糖化血紅蛋白（HbA1c）在一定范圍內降低，以及餐后血糖水平降低。T2DM、糖尿病前期肥胖和胰島素抵抗狀態與心血管風險增加相關[4-5]，其機制涉及異常的營養輸送和利用，以及血管功能障礙[6]。從臨床前和臨床研究積累的證據表明，GLP-1受體激動劑的作用不僅僅是控制血糖還可以減輕體重[7-8]。該研究中采用GLP-1類似物聯合二甲雙胍的方式治療超重或肥胖型T2DM;選取該院2019年5月—2020年3月確診的超重或肥胖型2型糖尿病患者60例，主要觀察聯合用藥對患者血漿內脂素、脂聯素水平的影響，以期為臨床預防糖尿病動脈粥樣硬化的形成，預防糖尿病大血管并發癥提供參考，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

研究納入該院確診的超重或肥胖型2型糖尿病患者60例，平均年齡（52.67±8.16）歲，病程1～12年。納入標準：符合1999年WHO 糖尿病診斷標準;年齡18～70歲;符合超重或肥胖型2型糖尿病患者（單獨口服二甲雙胍血糖不達標，糖化血紅蛋白≥7%，BMI≥25 kg/m2。排除標準：Ⅰ糖尿病，妊娠糖尿病及其他類型糖尿病患者;伴有心腎功能障礙、內分泌系統疾病、腫瘤、嚴重外傷、應急、轉氨酶>正常值2倍以上、精神障礙、免疫性疾病等的患者;依從性差者。兩組患者病程、年齡、性別、BMI、血壓等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。該研究經醫院倫理委員會批準通過;所有入選患者均向其做出解釋并簽署知情同意書。

1.2? 方法

該研究為開放、單中心的隨機對照試驗，將超重或肥胖性的T2DM患者隨機分為觀察組30例及對照組30例。觀察組在二甲雙胍（二甲雙胍緩釋片，國藥準字H20041986）的基礎上給予GLP-1類似物（利拉魯肽注射液，諾和力，國藥準字J20160037），對照組在二甲雙胍的基礎上給予格列美脲（格列美脲片，國藥準字 H20061256）。兩組二甲雙胍治療均為500 mg/次，2次/d，口服。利拉魯肽首次劑量為0.6 mg/次，持續治療7 d后， 增加劑量至1.2 mg/次，均為1次/d，皮下注射。兩組持續治療3個月。采集患者空腹靜脈血4 mL，離心取上清液，保存于-20℃冰箱內待測。

1.3? 觀察指標

收集患者BMI、膳食、自我血糖管理，低血糖發生等嚴重不良事件，生活質量等一般資料。應用 ELISA 試劑盒進行治療前后內脂素、脂聯素的檢測和應用全自動生化檢測儀（美國 Beckman公司）檢測治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂、HbA1c。

1.4? 統計方法

應用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，其中計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以頻數和百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? HbA1c、BMI 、空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂水平

觀察組超重或肥胖型2型糖尿病患者治療后HbA1c、BMI、空腹血糖、餐后2 h血糖下降明顯，治療后與對照組相比差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

治療后觀察組甘油三脂、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均低于對照組，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2? 血漿內脂素、脂聯素水平

GLP-1類似物聯合二甲雙胍組能使超重或肥胖性2型糖尿病患者血漿脂聯素明顯升高，血漿內脂素明顯降低，與對照組相比差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3? 不良反應

與對照組相比，觀察組不良反應發生率較低，差異無統計學意義（χ2=1.639，P>0.05），見表4。

3? 討論

GLP-1是一種分泌肽，具有減緩胃排空、促進胰腺胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的能力，是血糖穩態的關鍵決定因素。GLP-1是消化道黏膜L細胞對膳食的反應，其降血糖作用因二肽基肽酶IV（DPP-IV）的酶降解而終止。釋放的GLP-1激活腸道和自主神經反射，同時作為一種內分泌激素循環，以控制胰腺內分泌功能。GLP-1還具有心臟和神經保護作用，減少炎癥和凋亡，對學習和記憶、獎勵行為和口味有影響。經生化修飾的GLP-1受體激動劑在治療2型糖尿病的臨床應用中獲得成功，并有幾種基于GLP-1的藥物治療在肥胖癥的臨床治療。GLP-1受體（GLP-1R）是一種G蛋白偶聯受體，由目前用于治療T2DM的降糖藥直接或間接激活。這些治療藥物包括GLP-1R激動劑（艾塞那肽、利拉魯肽、利西新肽、白化肽、杜拉魯肽和蘭格列奈肽）和DPP-IV抑制劑（西格列汀、維達格列汀、薩克格列汀、利格列汀和阿洛格列汀）[9]。實驗研究發現二甲雙胍與利拉魯肽聯合應用對內皮功能有協同保護作用;二甲雙胍通過AMPK依賴性途徑刺激GLP-1R和PKA信號傳導，可能是二甲雙胍與利拉魯肽協同保護作用的原因[10]。利拉魯肽聯合二甲雙胍除了能更好地控制血糖外，還可以改善血脂代謝，減輕體質量，增加胰島素敏感度[11]。

內脂素是脂肪細胞代謝相關性因子，內脂素的表達濃度的上升能夠影響脂肪細胞的生物氧化過程，進而促進胰島細胞膜完整性的破壞[12]。該研究發現GLP-1類似物聯合二甲雙胍能使超重或肥胖性2型糖尿病患者血漿內脂素明顯降低，說明胰島細胞膜完整性的破壞得到緩解，有助于糖尿病的治療。內脂素主要由脂肪組織分泌，研究表明其具有類胰島素活性，可參與糖和脂肪的代謝過程，降低血漿葡萄糖水平[13]。脂聯素也是脂肪細胞分泌的一種蛋白質，具有多種重要的生理功能，包括減輕炎癥反應、調節糖脂代謝、阻止動脈粥樣硬化等。血漿內脂素升高和脂聯素降低是預測2型糖尿病的獨立危險因素[14]，研究發現血漿內脂素水平升高和脂聯素水平降低與2型糖尿病頸動脈內膜中膜厚度密切相關，通過檢測有利于早期發現并干預2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的發生發展[15]。胰高血糖素樣肽-1類似物聯合二甲雙胍治療T2DM，效果顯著，可提高患者血清APN水平，且具有一定安全性[16]。通過近30年的基礎科學和臨床研究人們認識到基于GLP-1的治療T2DM的方法是非常有效的，GLP-1R激動劑也能在肥胖患者中產生顯著的體重減輕，因此GLP-1R激活對于治療或逆轉日益常見的高血糖、心血管功能受損、體重超標和神經病理學的退行性綜合征都是有效的[9]。該研究發現GLP-1類似物聯合二甲雙胍能使超重或肥胖性2型糖尿病患者糖化血紅蛋白達標，使血漿脂聯素明顯升高，血漿內脂素明顯降低，可能對糖尿病動脈粥樣硬化的形成及糖尿病大血管并發癥有預防作用，其具體作用機制還有待進一步深入研究。

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（收稿日期：2020-07-09）