托吡酯治療Tourette 綜合征62 例臨床觀察*

劉盛焱，蔣國慶，王敏建

（重慶市精神衛(wèi)生中心，重慶 401147）

Tourette 綜合征（TS）又稱抽動穢語綜合征或多種運動與發(fā)聲聯(lián)合抽動障礙，為抽動障礙中最嚴重的類型，現(xiàn)屬神經(jīng)發(fā)育障礙[1]。TS 癥狀反復(fù)且難以控制，受情緒影響，且共患情緒障礙、強迫障礙及其他兒童神經(jīng)發(fā)育行為障礙的概率較高，隨著年齡的增長，對患者的日常生活、在校學(xué)習(xí)和社會功能等各方面均有嚴重影響[2]。目前治療TS 以傳統(tǒng)抗精神病藥物（如硫必利、氟哌啶醇等）為主，副作用大且療效欠佳，故臨床醫(yī)師需尋求新的治療藥物[3]。新型廣譜抗癲癇藥物托吡酯能有效改善TS 患兒的抽動癥狀，且與抗精神病藥物相比耐受性好、副作用輕，臨床應(yīng)用前景較好[4]。本研究中觀察了托吡酯治療TS 的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《美國精神疾病統(tǒng)計與分類手冊(第 5 版)》（DSM－Ⅴ）診斷標準；年齡小于 18 歲；且耶魯抽動癥嚴重程度量表（YGTSS）評分總分大于25 分；治療前的血沉、抗O、腦電圖檢查均正常；使用托吡酯治療前2 周，未使用任何抗精神病藥物和抗癲癇藥物；患者及其監(jiān)護人均簽署知情同意書。

排除標準：既往有癲癇發(fā)作；嚴重心、肝、腎疾病或免疫系統(tǒng)疾病；實驗室檢查指標明顯異常。

病例選擇：選取重慶市精神衛(wèi)生中心2017 年10 月至 2019 年 10 月收治的 TS 患者 62 例。其中男 47 例，女15 例；年齡 8.5 ～ 16.0 歲，平均（11.5 ± 3.8）歲；病程1.5 ～ 5.2 年，平均（3.0 ± 1.8）年。

1.2 方法

患者均予托吡酯片（西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20020555，規(guī)格為每片25 mg）口服，初始劑量為0.5 mg ／kg，每日 1 次；第 2 周增至 1.0 mg ／（kg·d），分2 次服用；以后每 1、2 周增加 0.5 ～ 1.0 mg ／kg，直至癥狀減輕或控制，最大量不超過 5.0 mg ／（kg·d）。連續(xù)治療 12 周。

1.3 觀察指標及療效判定標準

抽動嚴重程度：采用YGTSS 量表評估，包括運動抽動、發(fā)聲抽動及綜合損傷3 個方面，前兩者滿分各為25分，后者滿分為50 分。嚴重度為3 項得分之和。分數(shù)越高表明抽動程度越嚴重。

病情嚴重程度：采用臨床療效總評價量表（CGI）中的病情嚴重程度分量表（SI）評定TS 程度，無病0 分，基本無病 1 分，極輕 2 分，輕度 3 分，中度 4 分，偏重 5 分，重度 6 分，極重 7 分。

藥品不良反應(yīng)（ADR）：采用副反應(yīng)量表（TESS）評定，包括6 組（行為不良反應(yīng)、實驗室檢測、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)反應(yīng)及其他）、34 項癥狀。

療效判定：采用YGTSS 評分減分率計算法評估臨床療效，減分率（%）＝（治療前評分－治療后評分）／治療前評分×100%。減分率≥60%為顯效，減分率30% ～59%為有效，＜30%為無效。總有效＝顯效＋有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表 1。治療后的 SI 量表評分為（3.77 ±0.82） 分 ，明 顯 低 于 治 療 前 的 （5.37 ± 0.93） 分 （P ＜0.05）。顯效 18 例（29.03% ），有效 29 例（46.77% ），無效 15 例（24.19% ），總有效率 75.81% 。62 例患者中出現(xiàn) 8 例 ADR（12.90% ），其中食欲下降 3 例（4.84% ）、記憶力減退 2 例（3.23% ）、注意力下降、嗜睡、頭暈各1 例（均為1.61%），均為輕度，且均未給予治療，逐漸自行消失，未見明顯錐體外系A(chǔ)DR 和體質(zhì)量增加。

表 1 患者治療前后 YGTSS 量表評分比較（，分， n ＝ 62）

表 1 患者治療前后 YGTSS 量表評分比較（，分， n ＝ 62）

項目運動性抽動發(fā)聲性抽動綜合損害嚴重度治療前16.50 ± 3.65 15.02 ± 3.25 32.42 ± 7.83 64.10 ± 11.23治療后8.90 ± 2.76 7.52 ± 2.43 13.87 ± 8.37 30.19 ± 11.03 t 值19.587 19.821 14.523 21.845 P 值0.000 0.000 0.000 0.000

3 討論

TS 為兒童時期常見的言語和（或）行為異常的疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的不自主多部位運動性、發(fā)聲性抽動，并易共患廣泛行為障礙（如注意力缺陷、強迫癥、情感問題等）。兒童患病率為 0.39% ～ 1.51% ，男女比例約為4 ∶1[5]。本研究中得出相同結(jié)果，這種性別差異可能與雄激素水平不同有關(guān)。

TS 的確切病因尚不清楚，目前普遍認為受遺傳和環(huán)境雙重因素影響[1，6]。但大多數(shù)學(xué)者認為其發(fā)病機制與中樞神經(jīng)遞質(zhì)變化相關(guān)，尤其是紋狀體多巴胺功能活動過度、突觸后多巴胺受體超敏[6]。除多巴胺功能紊亂外，近年的研究還發(fā)現(xiàn)，抽動癥的發(fā)生還與腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì) γ－氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)功能低下有關(guān)，GABA 投射通路減少后，對大腦皮層興奮性神經(jīng)元活動抑制性減弱，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸增多，引起大腦興奮性增加，從而產(chǎn)生抽動癥狀[7]。其他理論包括腦發(fā)育障礙，自身激素影響，包括感染和自身免疫功能障礙等環(huán)境因素的影響，以及產(chǎn)前和圍生期相關(guān)因素的影響等[2，6]。

臨床治療TS 的常用藥物：抗精神病藥物，如氟哌啶醇、硫必利、匹莫齊特等；非典型抗精神病藥物，如利培酮、奧氮平、阿立哌唑等；α2腎上腺素能受體激動劑，如可樂定、胍法辛等；抗癲癇藥物，如丙戊酸鹽、托吡酯、左乙拉西坦等；其他，如鎂、維生素 B6等[3，8]。目前作為治療TS 一線用藥的抗精神病藥物及α2腎上腺素能受體激動劑類藥物因ADR 嚴重，臨床使用受限。

以托吡酯為代表的抗癲癇藥物被證明能有效控制TS 癥狀，且ADR 相對較輕。托吡酯為由氨基磺酸酯取代單糖的吡喃果糖氨基磺酸酯化合物，屬新型廣譜抗癲癇藥物，臨床也用于治療雙相情感障礙、震顫等病癥。托吡酯于2001 年首次報道用于2 例氟哌啶醇等常規(guī)藥物治療無效的TS 病例，有效控制了抽動癥狀[9]。此后，多項研究均報道托吡酯改善TS 患兒抽動癥狀的效果優(yōu)于氟哌啶醇和硫必利等常規(guī)藥物，且ADR 較少，安全性更高[4，10]。

本研究結(jié)果表明，托吡酯能有效改善TS 患兒的癥狀，在運動性抽動、發(fā)聲性抽動、綜合損傷方面均有較好的改善作用，有效率較高，ADR 輕微，安全性較高。目前認為，托吡酯能增加 γ－氨基丁酸 A 亞型（GABAA）受體誘導(dǎo)的氯離子內(nèi)流，通過氯離子大量流入，使神經(jīng)元細胞膜發(fā)生超極化，抑制神經(jīng)興奮性氨基酸的釋放，增強GABA 介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用，降低大腦皮層的神經(jīng)興奮性[11－12]。蔡曉華等[13]的研究認為，托吡酯可通過選擇性阻斷鈉通道和鈣通道，減少異常放電，從而改善抽動癥狀。此外，托吡酯能阻斷谷氨酸受體的AMPA／kainate 亞型，而不影響 N－甲基－ D－天冬氨酸（NMDA）亞型，可阻斷谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用，同時具有神經(jīng)保護作用[14]，但具體機制仍有待進一步研究。

綜上所述，托吡酯治療TS 療效確切，但作用機制、長期服藥對患者記憶功能影響程度、治療停藥標準及停藥后有無反跳現(xiàn)象發(fā)生等問題尚未明確，需要更多的基礎(chǔ)及臨床隨機雙盲對照試驗為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。