延緩衰老的干預措施

劉國興

（廣州市南沙區欖核鎮社區衛生服務中心，廣東 廣州 510000）

0 引言

衰老，廣義上定義為影響大多數生物體的依賴時間的功能衰退。衰老的特點是逐漸丟失生理結構和功能的完整性，增加死亡的脆弱性與生物體受損。在人類很多疾病比如糖尿病、心血管系統疾病和神經系統退行性疾病中，這種衰退或喪失是人類多種病理的主要危險因素。

隨著全球老齡化進程加劇，國內人口紅利消退，通過延緩衰老，延長壽命，挖掘人力資源潛能成為一種需求[1]。為探索衰老延緩及實現壽命延長，科研人員進行了多種多樣的研究干預措施思路及模式。

1 干預措施

1.1 消除衰老細胞

隨著時間進展，細胞增殖次數的增加，在某一臨界后在細胞群體中年輕與衰老細胞的比例將逐漸失衡，衰老細胞比例將占主體，因而通過在細胞基因水平遺傳消除或者群體中消除衰老細胞，提高年輕細胞比例成為一種探索影響表觀衰老的研究思路及模式。研究人員進行了一些探索性試驗，使用基因消除或者或衰老細胞清除藥物[2]。

1.2 異齡異體共生

異齡異體共生是指通過吻合術，幼齡動物與老年動物通過血液循環的融合與共生[3]。這一造模被用于研究延緩衰老，發現能夠延長年老動物壽命。

1.3 延緩衰老的小分子化合物

該條目下的小分子化合物跟消除衰老細胞的藥物在機制靶向上不同，其通過腺苷單磷酸酯活化蛋白激酶(AMPK)、雷帕霉素(mTOR)的機制靶點、熱量限制(CR)、c-Jun N端激酶(JNK)和線粒體代謝調節等作為候選機制[4]，開展廣泛的不同物種模型下的探索，發現這些藥物和分子通過靶向這些機制延長了普通模型生物(線蟲、果蠅或老鼠)的壽命，具有延緩衰老的潛能。

1.4 限食

限食，目前研究實驗多指基于某種研究目的，在標準飲食基礎上，按某一比例減少總的喂食量或者特定的某些成分含量來進行模型觀察。基于這一模式的研究認為在小鼠中限食可以延長壽命，癌癥發病率降低和皮膚老化減輕，內臟脂肪生成的減少，免疫活力恢復，同時使糖尿病、心血管疾病等疾病的生物標志物或危險因素減少[5]。

1.5 重編程

將衰老的體細胞重新編程成 iPSCs可以將一些衰老的標志，包括端粒長度、線粒體適應性、核形態學異常、異染色質標記丟失以及基因表達恢復到年輕的胚胎狀態[6]。

2 討論

在多種思路和模式下探索延緩衰老，使得近年來，對于延緩衰老的認識得到很大發展。如在實行近 10年的美國衰老干預測試項目（Interventions Testing Program-ITP）篩選出 6種化合物（Aspirin、Rapamycin、17ɑEstradiol、Acarbose、Nordihydroguaiaretic acid、Protandim ?）在小鼠中具有延緩衰老、延長壽命陽性測試結果,同時發現延緩衰老藥物存在性別差異性[7]。然而目前研究延緩衰老的物種多集中于低等物種或者單細胞，而非人靈長類動物研究需要更多探索，其中可能存在的物種差異性可能導致延緩衰老的干預因素或者措施在非人靈長類動物，甚至于人，出現非一致收益。

利用藥物或者小分子化合物消除衰老細胞或者對細胞延緩衰老進程，其實質是對細胞群體年輕細胞/衰老細胞比例的優化。利用這兩種調節模式，研究者進行了多種物種實驗，但我們回顧這些實驗時，我們發現其存在以下爭議或者障礙：首先，機制不完全明確，目前認為潛在延緩衰老（包括消除衰老細胞）藥物或者小分子化合物能較為明確作用機制的仍然局限于少數的保守途徑如腺苷單磷酸酯活化蛋白激酶(AMPK)、雷帕霉素(mTOR)的機制靶點、熱量限制(CR)、c-Jun N端激酶(JNK)和線粒體代謝調節。需要更多的新機制探索，促進研究領域的拓展。其次，眾多該模式下的藥物或小分子化合物的研究，缺少藥理規范如藥物動力學，藥物代謝學及毒理學，存在藥物或小分子化合物給藥濃度在相對于人而言可能是中毒劑量或者低于最小有效劑量，此外在已報告文獻中在動物模型中也鮮有明確的肝腎損傷數據。在此爭議下，其臨床轉化將面臨多種障礙及疑慮。

3 展望

隨著科研技術的更新迭代，新技術和新概念的提出或許將為目前困擾研究人員的障礙提供支點。令人感興趣的是，隨著在衰老研究領域新一代測序技術的產生、發展與應用，可能產生有益的影響，因為它有助于評估在衰老生物體中單個細胞的特定積累中的遺傳和表觀遺傳變化[8]。這些技術已經被用于確定長壽個體的全基因組序列，在壽命較短和壽命較長的動物物種和種株之間進行基因組比較研究，并以最高分辨率分析年齡相關的表觀遺傳學變化。期待新的火花點燃研究延緩衰老的整片草原。