老年人抗生素相關性腹瀉的研究進展

代湘云，王祥，藺國強，楊瓊，陳素芳，祁巧燕

（1.蘭州市西固區人民醫院，甘肅 蘭州 730030；2.蘭州大學第二醫院 消化科，甘肅 蘭州 730030）

0 引言

抗生素相關性腹瀉（Antibiotic-associated diarrhea，AAD）又名抗生素相關性腸炎，是指發生在應用抗生素后且與抗生素有關的腹瀉，是抗生素較為常見的一種不良反應，其發生率因人群、抗生素種類、用藥時間及病情等的差異而不同，一般約為5%-25%。絕大多數抗生素都能引起AAD，目前臨床上多以青霉素、碳青霉烯類、克林霉素、頭孢類等抗生素所致AAD最常見，且抗菌譜越廣的抗生素引起的AAD發生率越高[1]。而老年人因其自身特點使用抗生素的頻率高、級別高、種類多、時間更長，所以不可避免的會出現較多抗生素耐藥情況，相對于非老年人群，更容易發生AAD[2]。機體老齡化過程中胃腸道代謝吸收減慢、粘膜修復機制受損、免疫系統功能衰退導致老年人營養不良、全身性感染的風險增高。而應用抗菌藥物治療感染性疾病，將加重老年人腸道菌群多樣性下降和活動度降低等情況，使雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌的數量減少、活動度下降，同時條件致病菌等過度繁殖，形成菌群失調[11]。而我國近年來因老齡化問題越來越嚴重，抗生素的應用越來越廣泛，AAD的發生率及病死率也隨之越來越高，因此，重視老年人AAD十分重要。

1 AAD的發病機制

據科學研究發現，人體腸道內含有種類達500種之多，數量不計其數的細菌，稱之為腸道菌群，其生態平衡對穩定腸道的正常功能至關重要。但由于抗生素的大量、長期或不適當使用，破壞了腸道的正常生態平衡，進而導致腹瀉的發生，從而形成了AAD。ADD發病機制復雜多變，其中腸道菌群失調繼發病原微生物異常定植被認為是最主要的發病機制[3]。而老年人因其自身原因若抗生素使用不當，會使正常腸道菌群明顯減少、紊亂，進而使AAD的發病率明顯增加。

2 老年人AAD的危險因素

AAD的發生與抗生素的使用密不可分，而老年人因為免疫功能低下、基礎疾病較多、肝腎功能不全、腸道菌群失調、經常住院，甚至較其他病人更易入住重癥監護室（Intensive Care Unit，ICU），故發生感染的幾率更大，應用抗生素相應更多、更廣，所以AAD的發生率更高。有研究指出，年齡≥65歲的老年人AAD的發生率是45-64歲人群的好幾倍[4-5]，由此可見年齡，尤其是≥65歲，是AAD的一個獨立危險因素，這與馬曉妍等[6]的研究結果基本一致。除此之外，2018年毛婷等[2]通過收集我國成人患者AAD危險因素的病例對照研究，檢索時限為2000年1月至2018年1月，共納入14篇文獻，共計20914例患者，進行Meta分析，結果顯示:除年齡≥65歲外，還有多種AAD的危險因素，包括:禁食、使用抑酸劑、血清白蛋白水平≤30g/L、侵襲性操作、入住ICU、住院天數≥10d、使用抗生素種類≥3種和抗生素用藥時間≥10d等。由此可見，對于老年人來說，除年齡是引起AAD的易感因素，其他以上這些因素也會明顯增加AAD的發生率，這與以往多項研究結果基本一致。

3 老年人AAD的診斷及臨床分型

老年人由于組織器官逐漸老化，胃腸生理功能及免疫防御能力下降，胃腸黏膜供血不足、黏膜萎縮，蠕動功能減弱，腸道微環境改變，容易導致腹瀉等疾病的發生，相對于青年人AAD，老年人AAD的診斷更加困難，除滿足抗生素使用史外，需排除其他可能導致腹瀉的疾病，如各種類型的感染性腹瀉、腸道器質性疾病、腸道功能性疾病等。根據AAD的發病及臨床表現，可分為單純性腹瀉型、結腸炎型、偽膜性腸炎型三型。其中偽膜性結腸炎幾乎100%由艱難梭菌感染（CDI）所致，一旦發生，病情嚴重，甚至死亡。

4 老年人AAD的治療

4.1 抗生素的合理選用和使用

老年人AAD一旦診斷明確，在綜合考慮和平衡老年患者共存疾病嚴重性的基礎上，盡量停用抗生素。如若在老年患者合并感染的基礎上不能停用抗生素，此時需要強調抗生素的合理使用，具體應遵守以下幾個原則:①盡可能在使用抗生素前留取相應的標本行病原學檢查及藥敏試驗，針對性治療，盡量減少廣譜抗生素的使用；②多提倡單藥使用，不建議多藥聯合，且抗生素不宜頻繁更換；③抗生素不宜長時間使用，療程約為3-5d，且使用期間盡可能維持有效的藥物濃度；④嚴格把握抗生素使用適應證，避免濫用抗生素。甲硝唑和萬古霉素是治療AAD的基礎抗生素，二者在輕癥患者中療效相似，而萬古霉素對重型患者的治療效果更佳。除此之外，非達霉素是一種可口服給藥的新型大環內酯類抗生素，曾有研究發現其治療AAD的效果明顯高于萬古霉素，持續治愈率更高，復發率較低，而且人體吸收率更低，對腸道菌群的影響更小。

4.2 微生態調節劑的應用

微生態調節劑是指對宿主有益的微生物活體、組分、產物等制成的產品，主要包括:益生菌、益生元、合生元等[7]。合生元同時含有益生菌和益生元，并能同時發揮二者的雙重作用，是今后微生態調節劑發展的一個重要方向，但目前關于合生元改善老年人AAD的研究較少，缺乏大量的臨床研究數據支持，仍需進一步研究驗證[8-9]。

4.3 糞菌移植治療

糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是將健康人糞便中的功能菌群移植至病人胃腸道中，重新建立平衡，從而改善腸道感染、促進腸黏膜損傷修復，多用于治療腸道菌群失調相關性疾病。2017年的一項研究分析顯示:FMT對AAD，尤其是復發性CDI相關性腹瀉的治療效果明顯優于萬古霉素及安慰劑對照。可見，FMT在老年人AAD治療中具有重要價值和更好的發展前景，但鑒于一部分傳統觀念，其應用范圍仍較小[10-11]。

5 結論與展望

AAD目前已逐漸成為臨床治療繼發感染性疾病的一大難題，而老年人的生理特點等使得老年人的病情多變，不易治療等，其主要生理特點有:①同時患有多種疾病，老年人因為生理機能等隨年齡的增長而減退和組織器官逐漸衰老，容易患多種慢性疾病，比如高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗塞、肺氣腫、腫瘤、骨質疏松、前列腺增生、營養不良等等。這些疾病常常在老年患者中有一種或幾種，導致老年人的生活質量下降，生活滿意度下降，死亡率逐漸增高。②老年人由于器官功能的衰退，其在體內的代謝速度減慢，導致藥物容易在體內蓄積，達不到最佳療效。因此，老年人應當盡量減少用藥，或者通過藥效動力學計算最佳的藥物利用范圍，使其發揮到最佳療效，減少體內無法利用的藥物劑量。③由于老年人消化功能逐漸減弱，常常導致老年人食欲下降，所食飯量減少，容易出現消瘦，營養不良以及身體抗病能力下降。因此，更容易患各種感染疾病，且多為嚴重感染，老年人的愈合速度也減慢，疾病變得難以控制。④老年人還常常由于對生理變化不適應，疾病的折磨等出現失眠、焦慮等生理現象，這與老年人面臨退休，職位的轉變不適應，社交能力下降，活動量減少有關。因其群體這些自身特點，尤其是年齡65歲以上的老人，基礎疾病較多、易反復住院、禁食等，導致AAD發病率、死亡率更高。所以，老年人AAD一旦明確診斷，合理、有效的治療至關重要，其中及時停用或調整抗生素尤為關鍵，其次微生態調節劑、糞菌移植及傳統中醫藥等治療也必不可少。雖然，目前微生態調節劑、糞菌移植及傳統中醫藥等治療方法，尚未出現明確治療老年人AAD的適應癥及權威專家指南推薦，但相信隨著更多這方面的研究出現，其將發揮越來越重要的作用。