1 例貝伐珠單抗致腸穿孔的案例分析

楊明東

（浙江大學醫學院附屬第二醫院藥劑科 浙江 杭州 310000）

BEV 是一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與人血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結合，通過使VEGF 失去生物活性而減少了腫瘤的血管形成，從而抑制腫瘤的生長。目前在臨床上BEV 廣泛用于治療轉移性結直腸癌、轉移性非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌及轉移性腎細胞癌等。BEV 在臨床使用過程中發現的不良反應有胃腸道穿孔、蛋白尿、出血、深靜脈血栓、高血壓、充血性心力衰竭等，其中胃腸道穿孔屬于嚴重的不良反應，可能會影響患者的生命安全[1]。有研究發現胃腸道穿孔常發生于BEV 起始治療的半年內[2]，發生率為1.1%（95%CI:0.8 ～1.5），胃腸道穿孔相關死亡率為8.8%（95%CI:5.3 ～14.3）[3]。筆者報道1 例BEV 相關的胃腸道穿孔案例，查閱相關文獻分析討論胃腸道穿孔的發生機制、危險因素及其治療措施，以期為臨床安全用藥提供參考依據。

1.病例簡介

女性患者，50 歲，因“確診結腸癌1 年余需周期性化療”入院，入院診斷：①結腸癌Ⅳ期伴腹膜轉移；②慢性萎縮性胃炎。患者1 年前完成8 周期的FOLFIRI

方案聯合BEV 一線解救化療，即：伊立替康（300mg，靜脈滴注，第1 天）；氟尿嘧啶（640mg，靜脈快速注射，第1 天）；氟尿嘧啶（960mg，靜脈持續輸注22 小時，第1 ～2 天）；亞葉酸鈣（640mg，靜脈滴注，第1 天，每2 周一次）；BEV（275mg，靜脈滴注，第1 天，每2 周一次）。化療過程中患者出現明顯乏力感，食欲下降，嚴重水樣腹瀉，對癥治療后有所好轉，化療完成后療效評價為部分緩解，考慮患者化療后明顯乏力感及嚴重腹瀉，不能耐受上述方案化療，故更換為XELOX 方案聯合BEV 治療，即：奧沙利鉑（210mg，靜脈滴注，第1 天，每3 周一次）；卡培他濱（1.5g，口服，每天兩次，第1 ～14 天）；BEV（420mg，靜脈滴注，第1 天，每3 周一次）。在本次15個周期的化療過程中，患者出現手足感覺遲鈍及嚴重的疼痛感，四肢末梢麻木感，對癥治療有所好轉，化療結束后療效評價為疾病穩定。

今為進一步診治收入院，入院體格檢查：體溫36.3℃，呼吸20 次/min，心率75 次/min，血壓115/76mmHg，身高163cm，體重55kg，體表面積1.6m2，卡氏評分90 分，疼痛評分1 分。目前患者有腹脹感，食欲納差，四肢末梢間斷麻木感，相關檢驗及檢查與之前對比無明顯異常，結合患者此前的化療情況，醫生與患者及家屬充分討論后，將此次方案調整為伊立替康聯合BEV 治療，即：伊立替康（300mg，靜脈滴注，第1 天）；BEV（420mg，靜脈滴注，第1 天，每3 周一次）。化療開始后第三天患者突發中上腹劇烈疼痛，腹部X 線及CT 檢查提示胃腸道穿孔，穿孔部位為正常胃腸組織。因患者病情無法及時手術，予以禁食、補液、營養支持等對癥治療，并完善相關檢驗、檢查，待患者病情穩定后，確定后續治療方案。

2.討論

2.1 BEV 致胃腸道穿孔的發生機制及危險因素

目前尚未完全明確BEV 致胃腸道穿孔的發生機制，研究發現胃腸道穿孔的發生機制可能有：（1）VEGF 受到BEV 抑制時，凝血因子Ⅲ、von Willebrand 因子及纖溶酶原激活物抑制劑的產生進而受到抑制，導致機體的凝血功能異常，使臟器小血管或腸系膜小血管栓塞，導致腸道缺血、壞死，進而發生穿孔[4]；（2）BEV 抑制VEGF 時可使促進腸壁增生和修復的物質（如一氧化氮、前列環素等）受到抑制，進而抑制腸壁細胞增值和愈合，使腸黏膜易發生潰瘍、穿孔[5]；（3）粘附于腸壁的腫瘤細胞可被BEV 誘導死亡，腫瘤組織的壞死使腸壁的穩定性消失造成穿孔[6]。研究發現BEV 致胃腸道穿孔的主要危險因素主要有：患者年齡小于65 歲[7]，用藥劑量較高（如每周5mg/kg）[8]，不宜手術的原發腫瘤或既往接受過放療的患者[9]，近期接受過結腸鏡檢查或有消化性潰瘍史或憩室史的患者[10]，原發腫瘤類型為結直腸癌、腎母細胞癌的患者[8]或婦科腫瘤、前列腺癌、胃癌的晚期患者[11]，聯合使用紫杉烷類、奧沙利鉑[11]或非甾體抗炎藥[12]等。

2.2 胃腸道穿孔發生原因

患者于本次入院治療后第三天出現胃腸道穿孔，為正常胃腸組織穿孔，考慮腫瘤進展所致胃腸道穿孔的可能性小。該患年齡小于65 歲；患者持續使用BEV 近一年的時間，且使用BEV 劑量較高，每周大于等于5mg/kg（275mg/55kg=5mg/kg，420mg/55kg=7.5mg/kg）；患者為原發性結腸癌伴慢性胃炎；既往化療中聯合使用過奧沙利鉑。綜上所述，患者具備多個BEV 致胃腸道穿孔的危險因素，因此考慮患者因使用BEV 所致胃腸道穿孔的可能性大。

2.3 BEV 致胃腸道穿孔治療措施

考慮到BEV 可能會導致出血、心力衰竭及傷口愈合延遲等不良反應，因此臨床醫生能否采取手術治療BEV 相關性胃腸道穿孔，應綜合考慮患者胃腸穿孔的嚴重程度、患者意愿、臨床體征及出血風險等[13]；對于無法手術的患者，可采用腸外營養及對癥支持等方式治療[13]。

3.小結

盡管BEV 致胃腸道穿孔的發生率低，但病死率高，因此使用BEV 前應謹慎選擇適宜人群，充分評估患者發生胃腸道穿孔的危險因素，權衡利弊。在使用BEV過程中及間隔期應嚴密監測、隨訪患者情況，并做好預防的準備，盡可能地減少胃腸道穿孔的發生。一旦疑似發生胃腸道穿孔，應盡早手術，且不再使用BEV[14]。