中性粒細胞/淋巴細胞比值對新型冠狀病毒肺炎患者死亡風險的預測價值

張兵華 王曉坤 許朝暉 郭永博 李雙雙 謝曉燕姚茹 郭瑋 雷燕 李照輝 陳亞強 王娟

2019年12月，湖北省武漢市發生多起不明原因肺炎，并很快蔓延至全國各地[1-3]，通過對患者的肺泡灌洗液的采樣培養，證實病原體是一種新型冠狀病毒，被世界衛生組織命名2019新型冠狀病毒(2019 noval coronavirus，2019-nCoV)[4]，由此導致的新型冠狀病毒肺炎 (novel coronavirus pneumonia，NCP)具有傳播速度快、 臨床癥狀不典型等特征[5]。根據中國疾病控制中心疫情動態，截止2020年3月28日24時，全國累計確診NCP患者82 341例，疑似患者174例，死亡3 306例 。死亡病例絕大部分為重型/危重型患者，COVID-19 危重型患者體內炎癥風暴釋放的細胞因子造成的免疫損傷，可能是患者多器官衰竭甚至死亡的重要原因[6]。近年來，中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)作為一個新型炎癥指標，較白細胞計數等單一指標更能反映全身炎癥狀態，其升高往往提示較重的全身炎癥反應[7]，已被用于多種感染及腫瘤相關疾病的臨床診治評估[8-10]，但該指標用于NCP患者治療效果評估的研究不多。為此，本研究回顧性收集火神山醫院感染三科及重癥監護室NCP患者的臨床資料，評估NLR對NCP患者死亡風險的預測價值。

資料與方法

一、研究對象

2019年2月至2020年3月于武漢火神山醫院感染三科、重癥醫學科住院的咽拭子樣本2019-nCoV核酸檢測陽性的NCP患者的臨床資料。依據治療效果把患者分為死亡組和存活組。納入標準：① 年齡≥18歲；② 根據中華人民共和國國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》制定的NCP診斷標準[11]。 排除標準：① 急性心腦血管病患者；② 惡性腫瘤終末期患者；③ 長期使用免疫抑制類藥物的患者；④ 資料不全患者。

二、研究方法

1 資料收集

通過火神山醫院電子病歷系統，安排專人收集患者臨床資料，包括：① 基本信息：年齡、性別、基礎疾病、吸煙史、接觸傳染源史、癥狀及入院當天靜息狀態下氧飽和度(SaO2%)；② 胸部CT或X線片；③ 入院24 h 內指標：血常規、C-反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、降鈣素原(PCT)、凝血功能、腦鈉肽(BNP)、心肌酶譜、肝腎功能，計算 NLR。

2 統計學分析

結 果

一、兩組患者一般臨床資料

共有275例NCP患者資料納入研究，其中死亡組30例，男性20例，女性10例，年齡(70.60±7.78)歲，存活組245例，男性137例，女性108例，年齡(57.69±14.38)歲。兩組患者在性別、吸煙史、接觸傳染源、基礎病(糖尿病、冠心病、慢阻肺)及癥狀方面無明顯差異(均P>0.05),在年齡、高血壓病史及靜息狀態SaO2%方面有明顯差異(均P<0.01)，在胸部CT或X線表現方面也有差異(均P<0.05)(見表1)。

二、兩組患者實驗室化驗結果

死亡組患者血常規的淋巴細胞數值(LYM)、血小板數(PLT)及血清白蛋白(ALB)均較對照組下降(均P<0.01)，而血白細胞數(WBC)、中性粒細胞數(NEU)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、C反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、凝血酶原時間(PT)、DD-二聚體、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、血糖(Glu)、乳酸脫氫酶(LDH)及腦鈉肽(BNP)均較存活組明顯增高(均P<0.01)，另外，尿素氮(BUN)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)也較存活組增高(均P<0.05)。兩組在降鈣素原(PCT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、間接膽紅素(IBIL)及肌酐(SCr)等方面無明顯差異(均P>0.05)(見表2)。

表1 存活組與死亡組NCP患者一般臨床資料比較

三、NCP患者死亡的高危因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的變量納入多因素Logistic 回歸方程，結果顯示，年齡、NLR及DD-二聚體是NCP患者死亡的獨立危險因素(均P<0.05)(見表3)。

四、各項危險因素對NCP患者死亡風險的預測價值

年齡、DD-二聚體及NLR 對NCP患者死亡風險均具有較好的預測價值，ROC曲線下面積(AUC)分別為 0.798[95%CI(0.720,0.876)]，0.830[95%CI(0.793,0.938)]，0.890[95%CI(0.858,0.987)]。NLR預測NCP患者死亡風險的AUC最大，當最佳截斷值為5.51時，敏感度為91.70%，特異度為91.90%，有很高的預測價值(見圖1)。

表2 存活組與死亡組NCP患者實驗室化驗結果比較

表3 NCP患者死亡危險因素的多因素Logistic回歸分析

圖1 預測NCP患者死亡風險的各項指標的ROC曲線

討 論

2019nCoV屬于β屬的冠狀病毒，經過病毒序列比對分析，推測2019nCoV 的自然宿主可能是蝙蝠等野生動物[12]，目前對其理化特性的認識多來自SARS-CoV和MERRS-CoV。2019nCoV引起的新冠肺炎主要表現為發熱、咳嗽、乏力、呼吸困難，但部分患者癥狀不典型，就診時并無發熱、咳嗽等不適，而以納差、惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀為首發癥狀[13]，胸部CT檢查對新冠肺炎特異性高，早期常表現為肺部磨玻璃影、多發斑片影或實變影，累及單個(早期)或多個肺葉，目前尚無針對2019nCoV的特效藥。國家衛健委修訂的“新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)”把NCP分為輕型、普通型、重型及危重型四種類型，同時提出重型/危重型預警指標，對臨床工作有很好的指導性。但每個患者對病毒產生的免疫應答是不一樣的，具有很大的個體差異，由此產生的臨床癥狀、疾病進展、對治療藥物和疫苗的反應差異很大[14]。良好的免疫功能可幫助機體清除外來微生物，控制感染，但如果免疫系統被過度激活，就會釋放大量炎癥因子，產生“炎癥風暴”，反過來攻擊宿主。 因此，我們在對患者進行臨床分型的同時還應考慮個體炎癥反應， 尋找一些客觀指標，幫助提高臨床分型的準確性，從而更好的評估預后及指導治療。

感染時中性粒細胞過度激活，可引起器官實質細胞的破壞，而淋巴細胞數量下降，使機體處于免疫抑制狀態，NCP感染患者常有淋巴細胞降低，伴或不伴白細胞異常，且淋巴細胞降低程度與病情嚴重程度呈正相關[5]。NLR 指外周血中性粒細胞絕對值與淋巴細胞絕對值之比，可反映疾病狀態下的損傷因素與機體免疫系統之間相互作用的關系。研究表明，NLR 與機體的免疫功能受抑制密切相關，當疾病進展、免疫抑制加重時，淋巴細胞比例明顯下降，與單一的 NEU 或 LYM 相比，NLR 更能反映全身炎癥狀態[15]。

本研究發現，死亡組與存活組NCP患者在年齡、既往有無高血壓病、血常規、CRP、IL-6、凝血功能、血糖、尿素氮、靜息狀態下血氧飽和度及胸部CT或X線表現等方面存在明顯差異，然而，兩組患者在性別、癥狀、血降鈣素原(PCT)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、間接膽紅素(IBIL)及肌酐(SCr)等方面無明顯差異，尤其要注意的是兩組患者PCT無明顯差異，提示我們對于NCP患者要慎用抗生素治療。對NCP患者死亡的高危因素進行Logistic 回歸分析，結果提示，年齡、NLR及DD-二聚體是NCP患者死亡的獨立危險因素(P<0.05)，國家衛健委新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)提出把外周血淋巴細胞進行性下降、炎癥因子進行性增高作為成人重型、危重型NCP患者的預警指標，本研究發現死亡組患者淋巴細胞計數明顯低于存活組(P<0.01)，CRP、IL-6明顯高于存活組(P<0.01)，但多因素Logistic 回歸分析結果提示入院時淋巴細胞計數下降、CRP和IL-6增高均不是NCP患者死亡的獨立危險因素，但是這些指標的動態變化與死亡的關系，尚待進一步研究。在對NCP患者的死亡風險預測評估方面，與年齡、D-二聚體等預測指標相比，NLR 的 AUC 更高，提示NLR 具有良好的預測效能，說明其可作為NCP患者預后評估的早期預測指標。

本研究的局限性是單中心回顧性研究，患者發病到入院時間偏長，選擇性偏倚會導致 NLR 對NCP患者預測效能的準確性受到影響，需要多中心前瞻性的研究證實其臨床的實用價值，同時可關注NCP患者病毒核酸復陽與NLR的相關性。