高同型半胱氨酸血癥的觸發因素及其病理生理學意義分析

曹秀麗

（山西醫科大學 晉祠學院，山西 太原 030025）

0 引言

高同型半胱氨酸血癥為心臟病、中風等獨立危險因素之一，被視為災難性癌癥、動脈粥樣硬化、阿爾茲海默癥等疾病的病因或結果[1]。當前，越來越多證據指出同型半胱氨酸水平與疾病和癥狀存在相關性，但因果關系仍未明確。本文重點闡述高同型半胱氨酸血癥發生機制、有關疾病，詳細如下。

1 高同型半胱氨酸血癥發生機制

結合血清同型半胱氨酸水平，將高同型半胱氨酸血癥分為重度、中度與輕度，其水平分別為100 umol/L以上、30-100 umol/L、30 umol/L，病因包括五種情況，分別為疾病影響、藥物影響、蛋氨酸攝取過量、缺乏輔助因子、酶缺陷等。

1.1 疾病影響

（1）慢性腎衰竭：慢性腎衰竭誘發高同型半胱氨酸血癥機制包含非腎性因素、腎臟清除處理同型半胱氨酸能力降低，其中血漿同型半胱氨酸水平與腎小球濾過率之間呈現負相關，對于終末期患者而言，也有85%-100%出現高同型半胱氨酸血癥。同型半胱氨酸轉硫基酶、甲基化酶在腎臟中存在，慢性腎功能衰竭對同型半胱氨酸的關鍵酶活性產生抑制，或者使關鍵酶失活。但是，尿排泄同型半胱氨酸數量較低，約為6 umol/天，因此，有研究指出，腎臟無法排泄同型半胱氨酸，導致其水平不足，進而引發高同型半胱氨酸血癥，非腎性因素對同型半胱氨酸代謝與葉酸產生干擾。

（2）甲狀腺功能減退：研究指出，醫源性甲狀腺功能衰退、抗甲狀腺藥物可誘發同型半胱氨酸水平升高，但缺乏理論支持。

（3）貧血：維生素B12與葉酸缺乏為巨紅細胞性貧血的常見原因，均可誘發同型半胱氨酸代謝障礙。在血細胞中，存在同型半胱氨酸代謝酶類，同時，蛋氨酸向同型半胱氨酸轉化作用在紅細胞中發生，而白細胞也具有同型半胱氨酸的合成與代謝作用，與鐮狀細胞貧血相類似，血細胞功能失去，血細胞中同型半胱氨酸的代謝酶無法被激活，進而引發高同型半胱氨酸血癥[2]。

（4）惡性腫瘤：腫瘤對同型半胱氨酸的代謝產生破壞，主要原因為缺乏葉酸。有關研究指出，腫瘤細胞中同型半胱氨酸高度釋放，并非正常細胞與腫瘤細胞間特異性差異，而是特定區域細胞中密度增加，導致腫瘤細胞出現快速增值，進而耗竭葉酸，另外，MS碎花甲基化反應，并失去活性。

1.2 藥物影響

二甲雙胍、消膽胺對胃腸維生素類藥物的吸收產生干擾，纖維酸、煙酸、甲氨蝶呤衍生物對葉酸與同型半胱氨酸的代謝產生直接干擾。避孕藥在口服3個月后，血清同型半胱氨酸水平增高，有研究指出，避孕藥中甾類化合物可轉變為機體中自由基或者過氧化物，刺激合成同型半胱氨酸。還有研究指出，避孕藥中甾類化合物促使用于同型半胱氨酸輔助因子生物利用度降低。

1.3 蛋氨酸攝取過量

蛋氨酸為哺乳動物的主要氨基酸之一，是食物獲取同型半胖氨酸唯一來源。在高蛋氨酸飲食小鼠尿液中，同型半胱氨酸的硫內脂濃度與平衡飲食或者正常飲食小鼠明顯偏高，其血漿硫內脂水平也隨著高蛋氨酸飲食的改變出現變化，但變化不十分明顯[3]。

1.4 缺乏輔助因子

維生素B2為MTHFR輔助因子，在5-甲基-THF的生成中參與，維生素B6為同型半胱氨酸中轉硫基輔助因子，而維生素B112是MS輔助因子，其中MS在葉酸循環中參與。因此，當缺乏B族維生素時，可誘發高同型半胱氨酸血癥。B族維生素具有水溶性，極易在排尿中丟失，在老年人中極易出現缺乏現象，由此可見，同型半胱氨酸水平受到年齡的影響，隨著年齡增長而不斷升高。維生素B12的存儲量一旦為2500 ug以上，具有較低的周轉率，對于成年人而言，由于其飲食均衡，缺乏維生素B12者較少，腸道吸收不良則為缺乏維生素B12主要原因。相比于其他的輔助因子，葉酸補充量為每天0.5-5.0 mg時，同型半胱氨酸的下降效果最佳，同時還有助于補充葉酸與維生素B12，對同型半胱氨酸降低具有協同效應。

1.5 酶缺陷

酶缺乏或者酶基因遺傳錯誤與同型半胱氨酸水平存在直接相關性。胱硫醚b-合成酶表達欲機體的卵巢、腦、肌肉、腎、肝中，一旦缺乏則可誘發同型半胱氨酸水平升高。在不同的種族中，胱硫醚b-合成酶T833C基因多態性可誘發高同型半胱氨酸血癥，而MS基因缺陷與MTHFR基因缺陷可導致MS A2756G與MTHFR C677T基因多態性，當維生素B12與葉酸水平降低，高血鉛濃度升高時，基因型個體存在高同型半胱氨酸血癥發生風險。

2 高同型半胱氨酸血癥引發疾病分析

2.1 動脈粥樣硬化

同型半胱氨酸可促使動脈粥樣硬化啟動與加劇，血清同型半胱氨酸水平與動脈粥樣硬化的程度存在相關性。當前，臨床不斷深入研究高同型半胱氨酸血癥與動脈粥樣硬化之間的關系。血管內皮表面為抗凝血因子與凝血因子平衡狀態下，同型半胱氨酸通過將血栓素A2激活、血小板聚集等，將平衡狀態打破，使其處于高凝血狀態。除此之外，高濃度同型半胱氨酸對蛋白C活性以血栓調節蛋白的表達產生干擾，將凝血因子V激活[4-5]；此外，同型半胱氨酸對凝血火丁物質的DNA合成產生抑制，減少生成，進而降低凝血活性物質的活性。

2.2 充血性心力衰竭

高同型半胱氨酸血癥患者極易引發心力衰竭、心肌梗死等。高同型半胱氨酸血癥高發于慢性心力衰竭患者，且增加5年內病死率。有學者針對慢性心力衰竭病史患者733例開展研究，結果可見同型半胱氨酸可作為慢性心力衰竭患者的負性心臟疾病發生與預測的標志。

2.3 老年性黃斑變性

有研究指出，高同型半胱氨酸水平與低維生素B12患者發生老年性黃斑變性概率較高，高同型半胱氨酸血癥與該疾病呈現正相關，特別是晚期老年性黃斑變性患者，與同型半胱氨酸水平升高存在相關性。

3 結論

高同型半胱氨酸血癥為機體中同型半胱氨酸過高的一種狀態，其中，同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝產于，與葉酸循環存在相關性。高同型半胱氨酸血癥產生主要原因為酶缺陷、缺乏輔助因子。同型半胱氨酸唯一的食物來源為蛋氨酸，當蛋氨酸飲食過量時，便可促使同型半胱氨酸水平增加，另外甲狀腺機能衰退、慢性腎功能衰竭、惡性貧血、胰腺癌等均可誘發高同型半胱氨酸血癥[6]；甲氨蝶呤、二甲雙胍、消膽胺等藥物均可引發高同型半胱氨酸血癥。而高同型半胱氨酸血癥還可誘發充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化等疾病。