單次伽瑪刀治療復發高級別膠質瘤進展的相關因素分析

黃小琴，周麗梅，呂東來

（解放軍聯勤保障部隊第901 醫院腫瘤科，安徽合肥 230031）

高級別膠質瘤是一種預后極差的原發神經系統惡性腫瘤。目前對于初診高級別膠質瘤的標準治療模式是手術切除后輔助放射治療并替莫唑胺同步及序貫化療。然而即使經過這樣高強度的標準治療，高級別膠質瘤患者的中位總生存時間也僅16 個月［1］。絕大多數患者都會在初始腫瘤邊緣的2 cm 范圍內發生復發進展，更為嚴峻的是，對于這類復發惡性膠質瘤患者的治療目前卻沒有達成共識。復發腫瘤的高度浸潤性和患者的不良臨床狀況常常使患者無法進行二次或三次手術切除，并且由于正常組織劑量的耐受性，也難以再行標準模式適形放療。而伽瑪刀作為立體定向放射外科中的一種重要診療技術，在多種復發性局部良惡性腫瘤的治療中均被證明有效，特別是對于腫瘤體積較小且不能耐受手術的患者［2－3］。然而應用伽瑪刀或其他立體定向放射外科手段治療復發高級別膠質瘤依然難以避免治療后腫瘤再次進展，并且不同的治療中心對于療效的報告也存在不少偏差［4］。截至目前，對于這種立體定向放射外科治療復發惡性膠質瘤后再次進展的相關因素研究極少。本研究回顧性分析了我科使用單次伽瑪刀進行復發高級別膠質瘤治療的患者的臨床特征和再次復發進展的相關因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2009 年6 月至2016 年12 月收治的57 例復發惡性膠質瘤患者為研究對象，年齡18～71 歲，平均年齡（55.6±13.2） 歲；男46 例，女11 例，全部患者均經病理學診斷為膠質瘤。WHO 神經系統腫瘤分級Ⅲ級19 例，Ⅳ級38 例。腫瘤直徑（2.1±1.1） cm （其中僅5 例患者存在多病灶，因數量較少，在后續分析中不單獨列為檢驗因素，多病灶患者將計算各病灶最長徑之和）。初次手術后，49 例接受過替莫唑胺輔助化療，全部患者接受過輔助適形放射治療。伽瑪刀治療后未再行輔助化療或僅行≤2 周期化療患者17 例，完成＞2 周期輔助化療患者40 例。初次就診時沒有患者曾接受立體定向放射治療。

1.2 納入標準 （1） 初步診斷時經組織學驗證的WHO 神經系統腫瘤分級Ⅲ級和Ⅳ級膠質瘤；（2）根據標準治療包括手術、放射治療和化療后的神經腫瘤學評估標準（Revised Assessment in Neuro－Oncology，RANO） 診斷為復發；（3） 伽瑪刀治療僅用于復發性腫瘤；（4） 伽瑪刀治療之前和之后均行MRI 增強掃描；（5） 預期患者生存期＞3 個月；（6） 東方合作腫瘤學團體（eastern cooperative oncology group，ECOG） 發布的體力狀況評分≤2。

1.3 排除標準 （1） 先前接受過伽瑪刀治療；（2） 初診為WHO Ⅰ級或Ⅱ級膠質瘤；（3） 拒絕或難以完成神經導航下立體定向活檢的患者。

1.4 治療方法 本組病例均采用深圳一體醫療公司生產的Luna260 型月亮神伽瑪刀治療系統，治療前局麻下安裝頭部固定立體框架，然后進行薄層核磁共振T1 無間隔加權增強掃描獲得圖像，影像資料傳入月亮神Lunaplan260 TPS 系統，假體重建，制定治療計劃。通過治療放射物理師、腫瘤科醫師和影像科醫師來判別復發的輪廓，勾畫靶區，靶區周邊劑量為12～22 Gy，平均15 Gy，50%等劑量線包繞靶區，周邊等劑量曲線在腫瘤靶區外放3～5 mm。治療均為單次完成。在治療后最多3 個月內進行首次隨訪MRI 成像，并每2 個月進行1 次隨訪，直至滿足腫瘤復發／進展的標準。放療結束后患者接受或不接受化療及抗血管靶向治療，相關情況一并統計。

1.5 療效評價及標準 MRI 增強檢查是確定患者膠質瘤進展的主要方式。根據RANO 神經腫瘤療效評價標準［5］：在患者激素用量穩定或增加時，增強病灶在最大截面下垂直直徑乘積之和增加＞25%或出現新發病灶視為病情進展。如在放療結束后前3 個月內出現，則需在治療結束后第3 個月再次復查，排除假性進展可能［6］。主要觀測指標為患者的無進展生存時間 （progression free survival，PFS），并計算患者1 年及2 年的腫瘤局部控制率，控制率＝無疾病進展患者人數／患者總人數×100%。

1.6 統計學方法 采用SPSS 13.0 軟件進行統計學分析，采用Kaplan－Meier 法分析復發惡性膠質瘤放療后的無進展生存情況，采用單因素假設檢驗及Cox 多元回歸分析檢測復發膠質瘤伽瑪刀治療后出現短期進展的相關因素。計數資料的比較采用卡方檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總體無進展生存情況 所有患者隨訪3～24個月，中位隨訪時間為9 個月。所有納入研究的患者無失訪，均被納入PFS 生存分析之中。全部復發惡性膠質瘤放療患者中位PFS 為6 個月，1 年疾病控制率為19.29%，2 年疾病控制率為3.51%。

2.2 惡性膠質瘤伽瑪刀治療后短期內進展危險因素單因素分析 根據患者總體PFS 時間和既往復發膠質瘤放療研究相關結論［7］，設立惡性膠質瘤短期內進展評判標準為6 個月。以此為基礎，對發生與未發生短期內進展的惡性膠質瘤患者在年齡、性別、初診WHO 神經系統腫瘤分級、腫瘤最長徑（存在多發病灶時，最長徑為單病灶長徑之和）、靶區周邊劑量、輔助化療6 個因素進行單因素分析，發現腫瘤最長徑以及伽瑪刀靶區周邊劑量與惡性膠質瘤單次伽瑪刀治療后短期內出現進展相關。見表1。

2.3 惡性膠質瘤伽瑪刀放療后短期進展多因素Cox 分析 將單因素分析篩選出來的腫瘤最長徑以及伽瑪刀靶區周邊劑量納入多因素Cox 回歸分析。采用向前逐步回歸分析方法，變量進入及移除方程的標準分別為0.05 與0.10。自變量賦值方法：腫瘤最長徑＜2.5 cm ＝1，≥2.5 cm ＝0；靶區周邊劑量≤16 Gy ＝1，＞16 Gy ＝0；因變量賦值方法：是否短期進展，是＝1，否＝0。引入多因素Cox 回歸模型后，分析得知惡性膠質瘤單次伽瑪刀治療后短期內進展存在2 個相關危險因素，按相關程度排列為靶區周邊劑量和腫瘤最長徑。與腫瘤最長徑≥2.5 cm 比較，最長徑＜2.5 cm 患者在短期內進展的比值比為0.297，呈顯著負相關；與靶區周邊劑量＞16 Gy 比較，靶區周邊劑量≤16 Gy 患者在短期內進展的比值比為4.201，呈顯著正相關。見表2。

表1 惡性膠質瘤伽瑪刀治療患者短期進展相關危險因素分類情況（例）

3 討論

惡性膠質瘤是顱內最常見的原發惡性腫瘤，與正常腦組織往往無明顯的界限，并且在瘤周水腫內也包含遷移的腫瘤細胞，因此手術全切率低，術后及時進行正規的Stupp 方案同步放化療及完善的術后輔助化療，腫瘤的PFS 時間獲得一定延長，但仍然難以避免復發［8］。此外還有不少腦深部的膠質瘤位于胼胝體、基底節、內囊等部位，手術難度大，局部復發后也基本沒有機會再進行二次手術。經過多年的臨床實踐，伽瑪刀目前雖不作為輔助放療的首選，但廣泛應用在手術后殘留或者不適合普通適形放療的難治性復發病例［9］。本研究回顧性分析伽瑪刀治療復發惡性膠質瘤患者后再次進展的相關因素，對出現短期進展的危險因素加以鑒別，以尋求改善伽瑪刀治療復發惡性膠質瘤患者療效的可能方法。

既往針對膠質瘤的基礎研究表明，放療過程中，膠質瘤細胞的凋亡和壞死均屬于放療發揮作用的機制。低劑量時腫瘤細胞壞死很少，以凋亡為主，并且凋亡率也很低，存在明顯放療抵抗；放療劑量越大，則壞死細胞越多，但是相應的副反應嚴重［10］。傳統適形放療由于其劑量分布特點，單次劑量受限，復發后二次放療困難。而伽瑪刀尤其是單次伽瑪刀，具有高精確度和較大中心放射劑量優點，并且靶區周邊劑量衰減迅速，減少了普通放療有可能帶來的嚴重副反應，因此也被稱為立體定向放射外科。伽瑪刀治療顱內腫瘤最常見的不良反應是放射性水腫，因此很多治療中心為了減少有可能的副反應也采用分次伽瑪刀來治療膠質瘤，這樣不但達不到最佳的定位精度，而且也限制了單次伽瑪刀大劑量毀損性放療的優勢，因而近5 年來國外應用伽瑪刀治療復發惡性膠質瘤主要采用單次大劑量方式［11］。此外本中心在防止可能出現的放射性腦水腫方面，除應用甘露醇和激素外，還常規應用貝伐珠單抗，療效滿意。因此本研究病例均是應用單次伽瑪刀進行復發惡性膠質瘤的治療，力求在副反應可控的情況下發揮單次伽瑪刀精度更高、放射生物學劑量更大的優勢。

表2 57 例惡性膠質瘤患者伽瑪刀治療后短期進展危險因素多元Cox 回歸分析結果

本研究進行回顧性分析發現，雖然隨訪病例中最長PFS 時間達26 個月，但仍有相當一部分患者疾病控制欠佳，出現短期內進展，最終生存研究顯示患者總體中位PFS 為6 個月。目前國內伽瑪刀治療膠質瘤的研究主要集中在近期療效和生存時間上［12－14］，而本研究則首次探討了伽瑪刀治療復發性高級別膠質瘤后放療失敗短期進展的臨床相關因素。研究結果表明，無論是單因素檢驗還是多因素生存回歸分析均提示主要影響伽瑪刀治療后惡性膠質瘤出現短期內進展的相關因素為腫瘤最長徑（含多個病灶的長徑之和） 以及伽瑪刀靶區周邊劑量；而與年齡、性別、初診時WHO分級及是否進行輔助化療無顯著性關系。其中值得注意的是惡性膠質瘤初診時WHO 分級，雖然Ⅲ級和Ⅳ級的患者存在顯著的總生存時間差異，但在本研究中，患者伽瑪刀治療后PFS 無顯著差異可能是由于大多數初診為WHO Ⅲ級的膠質瘤患者在接受常規治療后復發時已經進展為WHO Ⅳ級腫瘤，這也是膠質瘤復發后進展的惡性生物學特征之一。此外，膠質瘤病灶直徑越大，其水腫范圍也越大，腫瘤細胞浸潤數量更多范圍更廣泛，均會造成治療失敗的增多，本研究結果也驗證了腫瘤的最長徑和出現進展的時間呈負相關。關于放療劑量的分析，本研究結果表明單次伽瑪刀靶區周邊劑量應大于16 Gy。這種劑量和分割方式與國內此前分次伽瑪刀治療腦膠質瘤的研究方式不同，但是所獲取的建議放療劑量卻接近早年國內類似研究的18～20 Gy［15］以及國外類似研究的18 Gy（病灶直徑小于2 cm） 和大于15 Gy （病灶直徑小于2 cm）［16］。此外最新的基礎研究表明，引發膠質瘤進展復發的主要原因是存在放化療抵抗的膠質瘤干細胞，而伽瑪射線引起較多膠質瘤干細胞凋亡的閾值是15 Gy［17］，我們的結論也從臨床的角度驗證了相關基礎研究的結論。不過雖然越高的放射劑量會帶來更長的PFS 時間，但也一定會帶來更嚴重的副反應。日后隨著PET／MRI 等高技術功能成像的普及，病灶區域內可以更好地區分影像學組織中的壞死組織和進行性生長腫瘤成分，從而達到精準小病灶的高劑量立體定向放療，減少副反應，增加療效。

綜上所述，伽瑪刀治療復發惡性膠質瘤的研究遠較普通適形放療研究少，尤其是聚焦于放療后短期進展的相關因素分析。它與常規的適形放療方法相比，既有相同的方面，又有其自身的特征。雖然目前伽瑪刀治療不作為惡性膠質瘤放療的首選，但是仍有不少不適合其他治療的復發膠質瘤患者能從伽瑪刀治療中獲益。本研究在對單次伽瑪刀治療復發惡性膠質瘤的研究中，初步識別了放療后可能出現短期進展的相關危險因素，同時期待后續能以此研究為基礎，進行聯合最新的功能成像影像技術以及腫瘤免疫靶向治療的研究，繼續增加復發惡性膠質瘤患者的生存時間，提高療效。