生酮飲食治療兒童超難治性癲癇持續狀態1例并文獻復習

寧俊杰，陳華友，官曉艷，李雪梅

0 引言

超難治性癲癇持續狀態(Super refractory status epilepticus，SRSE)是2011年倫敦因斯布魯克癲癇討論會期間被引入的，定義為開始使用麻醉藥物治療24 h后仍有反復或持續的癲癇持續狀態，包括減少或停用麻醉藥物后仍復發的癲癇[1]。SRSE是一種罕見的臨床表現，對一二線抗癲癇藥及麻醉藥物治療可能缺乏反應性，所以一旦發生SRSE常伴發極高的死亡率。現報道我科通過生酮飲食(Ketogenic diet,KD)成功救治1例超難治性癲癇持續狀態患兒，并結合文獻復習提高對該病及生酮飲食的認識。

1 病例資料

患者，男，13歲，因“反復抽搐2 d,加重伴意識障礙半天”于2019年11月2日入我院PICU。既往確診癲癇病史，但未正規診治。入院查體:體溫:38.1 ℃，脈搏:145次/min，呼吸:22次/min，血壓:146/94 mmHg，氧飽和度92%，體重60 kg，格拉斯哥昏迷評分3分，呼之不應，壓眶反應僅有皺眉,面色口唇欠紅潤，結膜稍充血，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，直接及間接對光反射遲鈍，咽紅，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，心音有力，律齊，未聞及雜音，腹軟，不脹，肝脾不大，無包塊，肌張力低下，雙側生理性神經反射未引出,病理征陰性。腦膜刺激征陰性。輔助檢查:11月2日血液分析：白細胞計數16.98×109/L，中性粒細胞百分率74.4%，淋巴細胞百分率11.5%，血紅蛋白測定126 g/L，血小板計數245×109/L，C反應蛋白56.6 mg/L；血氨、降鈣素原、心肌酶譜、凝血、肝腎功、電解質未見明顯異常；腦脊液常規、生化未見明顯異常，腦脊液壓力16 cmH2O；頭顱MRI:DWI上右側額葉皮層斑條狀稍高信號，所致原因待查；床旁腦電圖(30 min)：①背景活動慢化；②右側額、中央及前中顳區棘波、棘慢波、慢波接近持續發放(見圖1)；咽拭子流感PCR陰性；11月7日腦脊液及外周血中樞神經系統病原體抗體21項IgM均陰性，自身免疫性腦炎抗體陰性。入院后予以有創呼吸機輔助通氣，頭孢曲松、阿昔洛韋聯合抗感染，并予以咪達唑侖10 mg/h，丙戊酸鈉注射液2 mg/(kg·h)，卡馬西平片0.2 g tid口服止驚，甲強龍注射液沖擊3 d抗炎治療，患兒仍有反復驚厥。于11月7日(入院第6日)與家屬溝通后啟用生酮飲食療法，次日患兒驚厥次數明顯減少(見圖2)。11月10日停用丙戊酸鈉注射液，繼續丙戊酸鈉緩釋片0.4 g bid口服。檢測結果正常。

圖1 SRSE患兒腦電圖注：腦電圖提示背景活動慢化；右側額、中央及前中顳區棘波、棘慢波、慢波接近持續發放

圖2 SRSE患兒主要治療和驚厥發作次數變化

最終診斷：①超難治性癲癇持續狀態；②癲癇。

生酮飲食期間維持患兒尿酮在4～5 mmol/L之間，并監測患兒血脂、血糖、肝功指標，均提示正常；患兒僅有腹瀉癥狀，予以益生菌、蒙脫石散治療后緩解。11月18日行24 h視頻腦電圖：醒睡各期右側額、中央區(右中央區為主)棘波、尖波、棘慢波、尖慢波連續發放；監測到醒睡期4次右側額、中央區起始局灶性發作。11月21日出院時患兒全天驚厥僅發作1次，表現為小發作。目前隨訪患兒偶有驚厥發作，運動能力、智力水平同往常。

2 文獻復習

以“超難治性癲癇持續狀態”和“生酮飲食”為中文關鍵詞，檢索建庫至2019年11月萬方數據庫、中國知網，共0篇中文文獻；以“Super refractory status epilepticus”、“Ketogenic diet”為英文關鍵詞，檢索2000年1月至2019年11月PubMed數據庫，共有9篇英文文獻[2-10]，共報道56例患者，4例患者來自香港，1例來自臺灣，1例患者來自日本，其余來自歐美國家，其中兒童47例，成人9例。文獻類型包括回顧性分析、病例報告等，缺乏前瞻性隨機對照試驗?，F結合本例報道，本文對這57例病例進行描述性分析。

57例患者加用生酮飲食治療后癲癇控制時間跨度較大，24 h～6個月不等，平均為(42.58±49.73)d，其中52例最終治愈，4例效果不顯著，1例非生酮飲食相關性死亡，總體有效率為91.2%，有效率遠高于生酮飲食治療嬰兒痙攣癥64.4%、Lennox-Gastaut綜合征68.1%、Dravet綜合征65%及Doose綜合征78%[11]。除去文獻中未提及原發疾病的34例患者，其余23例超難治性癲癇持續狀態患者原發疾病為癲癇(包括Lennox-Gastaut綜合征、遺傳性癲癇、難治性癲癇、耐藥性癲癇共7例，30.4%)，自身免疫性腦炎(7例，30.4%)，熱性感染相關性癲癇綜合征(5例,21.3%)，新發難治性癲癇持續狀態(2例，8.7%)，腦出血(1例,4.3%)及非酮癥高血糖(1例,4.3%)。報道的生酮飲食不良反應主要為胃腸道不適、三酰甘油升高及第1周內出現低血糖。

3 討論

超難治性癲癇持續狀態是一種罕見但非常重要的臨床表現，因其常常伴發極高的死亡率。一項隊列研究顯示，芬蘭成年人口中SRSE的發病率為0.74/100 000，1年死亡率為36%[12]，德國SRSE的發病率為3.0/100 000，出院死亡率為39.9%[13]，而我國一項單中心回顧性研究認為SRSE的死亡率高達50%[14]。目前尚無兒童的相關統計，僅印度的一項回顧性分析指出，SRSE常發生于兒童、老年人及突發性癲癇持續狀態(SE)的患者[15]。Shorvon等[16]認為，SRSE通常發生在下面兩種非常獨特的臨床情況之中：①嚴重的急性腦損傷患者；②既往沒有癲癇病史，沒有明顯誘因突發的癲癇持續狀態患者。

目前超難治性癲癇持續狀態發病原因尚不清楚，推測可能是與以下機制相關[17]：①“受體販運”減少了細胞內功能性γ-氨基丁酸(GABA)受體的數量，GABA活性下降可能是癲癇持續發作的重要原因；②癲癇持續狀態的細胞外離子環境改變，因為抑制性GABA介導的電流可能隨著細胞外氯化物濃度的變化而變得興奮；③線粒體衰竭或功能不足可能導致癲癇終止失??；④炎癥性疾病導致血腦屏障(BBB)破壞，而BBB的泄漏導致高水平鉀及神經興奮性。

盡管絕大多數SE患者對一二線抗癲癇藥物治療反應尚可，但少數患者仍需運用麻醉藥物才可以控制癲癇發作，甚至極少數患者甚至對這些藥物均無反應，并構成了SRSE。由于這部分患者數量很少，目前尚未對其病因、病理生理學和治療進行確切的研究，而這些研究仍基于專家意見，感染性、自身免疫性或副腫瘤性腦病可能是SRSE發病的主要病因。我國Tian等[14]認為，SRSE病例中有67.7%是由急性腦炎引起的，腦炎(β=8.250(1.8～37.82),P=0.007)是SE向SRSE進展的決定因素[15]。

國外Hocker等[18]認為，盡管使用了麻醉藥物控制癲癇發作，但所有接受連續影像學檢查的SRSE患者均出現了腦萎縮，且萎縮程度似乎與SRSE的持續時間有關，但研究未評估腦萎縮發展對SRSE幸存者長期認知功能的影響。我國學者在隨訪SRSE幸存者中發現，患者3個月后格拉斯哥預后評分(GOS得分)與出院時相比,差異有統計學意義[(4.1±1.2) vs (3.1±1.2)]，提示功能結局有顯著改善[19]。

目前臨床上仍缺乏對超難治性癲癇持續狀態批準的治療方法及具有循證意義的治療手段，現治療方法主要是基于各國成功的病例報告，包括使用氯胺酮、吸入麻醉藥、靜脈使用免疫球蛋白(IVIG)、靜脈輸注類固醇、亞低溫、電驚厥療法(ECT)、經顱磁刺激(TMS)和迷走神經刺激(VNS)等[20-22]。本例患兒規范予以咪達唑侖、丙戊酸鈉及卡馬西平治療，甚至期間加用甲強龍沖擊后患兒仍有反復驚厥，且無緩解跡象，最終予以生酮飲食后抽搐明顯緩解。國外亦有多項研究回顧分析了超難治性癲癇病患者接受KD治療后，絕大多數癲癇狀態得到明顯減輕，且未報告生酮飲食相關的嚴重副作用[7,9]，與本例結果一致，提示生酮飲食可能是治療兒童SRSE的有效措施。本例患兒予以生酮飲食治療后啟動期即可見明顯效果，但有研究顯示部分患者在KD治療3～6月起效[11]。

雖然生酮飲食已取得巨大成功，但遺憾的是目前仍存在許多技術難度，例如如何為患兒提供及選擇食物、何時加用生酮飲食、缺乏具有KD管理經驗的營養師以及如何監測生酮不良反應等；且KD的最佳方案尚未確定，需要更多的循證證據明確SRSE中KD的有效性、安全性及耐受性。