NOACs在非瓣膜病心房顫動合并腎功能不全住院患者中的用藥分析

敬懷志，王 敏

0 引言

非瓣膜病心房顫動在我國發病率持續上升的心房顫動中占絕大部分，缺血性卒中是其最為嚴重的并發癥，而口服抗凝藥物(主要為華法林與NOACs)是預防該類患者卒中的重要組成部分。2010年以后，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達比加群酯4種NOACs相繼上市，與華法林比較，NOACs在臨床療效、安全性、起效時間、半衰期、藥物相互作用、依從性等多方面具有明顯的優勢[1]，我院常備的有2種：達比加群酯110 mg，利伐沙班片15 mg，然而其缺點是抗凝效果難以監測且大多數NOACs不能逆轉[2-3]，尤其在腎功能不全患者中導致藥物排泄降低造成劑量累積，大大增加出血風險，降低其在臨床運用的安全性。因此針對腎功能不全患者，如何規范地調整給藥品種、劑量還存在諸多問題。現分析我院NOACs在NVAF伴腎功能不全患者中的應用情況，為臨床合理使用NOACs提供更多的經驗指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象 通過病歷系統選取2018年在我院住院使用NOACs的NVAF合并腎功能不全患者，均符合歐洲心臟病協會(ESC)2016年關于心房顫動管理指南。排除標準：心臟瓣膜病變、可逆性因素所致房顫(如甲狀腺功能亢進、急性心肌梗死等)、活動性出血、近6個月內有過輸血史及3個月內有過外科手術史、嚴重肝功能障礙、外傷、惡性腫瘤、血液系統疾病、結締組織疾病等的患者。對反復住院患者，只記錄首次住院資料。共418例患者入組本研究，去除瓣膜性心臟病84例、甲狀腺功能亢進14例、手術18例、出血12例、重復入院30例及其他原因6例，最終有254例患者納入本研究。

1.2 收集患者資料 從病歷系統中提取患者的基線特征和臨床信息，如性別、年齡、體重指數、房顫類型等，了解NVAF患者口服抗凝劑的品種、劑量、出血事件和相關基線資料。

1.3 評估指標與判定

1.3.1 CHA2 DS2-VASc評分[4]由2016年歐洲心臟病協會(ESC)心房顫動處理指南提出，其中包括充血性心衰/左心室功能障礙(1分)，高血壓(1分)，年齡(≥75歲2分，65～74歲1分)，糖尿病(1分)，卒中/短暫性腦缺血發作/血栓栓塞病史(2分)，血管疾病(1分)，女性(1分)，總分10分。接受抗凝治療判定：評分≥1分的男性或≥2分的女性應該使用[5]；評分=1分綜合個人其他危險因素決定是否使用，評分=0分不需要使用。

1.3.2 HAS-BLED評分[6]非瓣膜病房顫抗凝治療前需進行出血風險評估，其中危險因素為高血壓(1分)、肝腎功能損害(各1分)、卒中(1分)、出血史或出血易感性(1分)、國際標準化比值(INR)不穩定(1分)、高齡(1分)、聯合使用抗血小板藥物/酒精(各1分)，總分9分。評分>3分視為出血高危患者，應注意密切觀察，定期隨訪，預防出血。

1.4 抗栓治療方案評價 根據《心房顫動：目前的認識和治療建議-2018》[7]，對患者的抗栓治療方案評價其合理性，分為專家共識推薦、劑量不足、劑量過量和劑量適宜4種情況。

2 結果

2.1 患者的基本情況及特征 2018年1-12月納入研究的非瓣膜病心房顫動住院患者254例，男138例，女116例，年齡23～89歲，平均(73.0±11.2)歲，分為達比加群酯組148例(占58.3%)和利伐沙班組106例(占41.7%)；兩組的年齡分別為(71.4±12.1)歲、(73.6±9.4)歲，而年齡高于75歲的患者占有較大比例；兩組患者中男性(占54.3%)略多于女性，兩組平均體重指數相似，大多數NVAF是陣發性(占44.5%)或持續性(占45.3%)，患者特征見表1。

表1 254例非瓣膜病心房顫動住院患者的一般資料[例(%)]

2.2 房顫患者抗栓治療中使用口服藥物品種分布情況 達比加群酯和利伐沙班組的平均CHA2 DS2-VASc評分分別為(2.9±1.8)分和(3.2±1.6)分。對于達比加群酯組和利伐沙班組，評分≥2者152例，評分為1者68例，評分為0者34例。兩組得分≥2者比例分別為62.8%和55.7%。導致CHA2 DS2-VASc評分升高的最常見因素是心力衰竭(占68.7%)、高血壓(占66.3%)和≥75歲(占49.1%)。見表2。

表2 CHA2 DS2-VASc評分統計情況[例(%)]

2.3 不同肌酐清除率患者新型口服抗凝藥物使用劑量情況 對入選的患者通過使用Cockcroft-Gault公式計算的肌酐清除率進行腎功能評估，肌酐清除率中位數為52.7 ml/min，同時結合達比加群酯和利伐沙班說明書推薦肌酐清除率范圍進行分層。達比加群酯在下列情況需要調整劑量：年齡≥80歲、出血風險高或肌酐清除率30～49 ml/min；而利伐沙班在下列情況需要調整劑量：年齡≥75歲、低體重或肌酐清除率15～49 ml/min[8]。

在應用達比加群酯治療的148例患者中均接受220 mg的總日劑量(110 mg，2次/d)，2.7%在肌酐清除率<30 ml/min接受治療；在應用利伐沙班治療的106例患者中，84.9%接受15 mg的總日劑量，2.8%在肌酐清除率<15 ml/min接受治療，但仍有15.1%接受<15 mg的總日劑量。總體而言，僅有34.6%的患者按照說明書肌酐調整給藥建議進行治療；對于未達到指標進行劑量調整的患者，19.7%的患者至少合并有高年齡、高出血評分、低體重、聯合使用抗血小板藥物其中一種情況，具體見表3。

表3 肌酐清除率與新型口服抗凝藥每日使用劑量[例(%)]

2.4 HAS-BLED評分與出血情況 除外INR不穩定的情況下，對入選患者HAS-BLED評分進行統計，評分的理論范圍為0～8。平均評分為(2.2±0.8)分。其中，0～2分者207例，占81.5%，出血發生率3.38%；≥3分者47例，占18.5%，出血發生率21.27%。達比加群酯組和利伐沙班組的平均HAS-BLED評分分別為(2.4±0.9)分和(2.1±0.6)分。導致評分升高最常見因素是年齡≥65歲(占總數的78.7%)及腎功能不全。出血不良反應25例，其中輕微出血17例，發生率6.69%；大出血3例，發生率1.18 %；胃腸道出血4例，發生率1.57 %；顱內出血1例，發生率0.39%。由達比加群酯引起的有8例，由利伐沙班引起的有17例。具體見表4、表5。

表4 兩組HAS-BLED評分情況[例(%)]

表5 藥物引起出血情況[例(%)]

3 討論

本研究結果顯示，年齡、體重指數、出血風險、腎功能等因素均影響NVAF伴腎功能不全患者的新型口服抗凝劑量的調整，而在這些患者中普遍存在不規范應用新型口服抗凝藥的問題，表現在仍有很大一部分存在腎功能禁忌或其他劑量調整因素的NVAF患者選用的新型口服抗凝藥劑量不適宜，這會導致預防腦卒中效果不佳或出血風險過度增加。

本研究顯示，與利伐沙班組比較，達比加群酯組的CHA2 DS2-VASc評分略高，可能跟該組患者年齡較大或合并糖尿病人數較多有關。少數評分為0的患者也使用了抗凝藥，可能臨床醫生制定抗栓方案不僅考慮CHA2 DS2-VASc評分，同時還結合了肥厚型心肌病、合并多種復雜慢性疾病、家族史等[7]增加栓塞的其他因素。中國目前缺少高齡患者在抗凝藥物使用方面的循證醫學證據，然而在本研究中，有近1/2的患者年齡>75歲，雖然其有絕對的抗凝適應證，但出血并發癥的風險也是很高，因此，醫師需要考慮抗凝效果的可監控性，應首選華法林作為抗凝治療方案。

2019年美國房顫管理指南指出，應用直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑在中度或重度腎功能不全合并房顫應減少劑量，不推薦用于終末期腎病或透析患者[9]。腎功能損害被認為是出血[10]和腦血管意外[11]的危險因素，盡管在第4或第5階段腎功能損害中不推薦使用NOACs，但在這些患者中可通過風險與收益評估，使用減少劑量的NOACs[12]。在本研究中觀察到以下情況，NOACs的調整劑量比過量服用更頻繁，醫師可能會考慮除了包括在CHA2 DS2-VASc評分在內的其他因素。

所有病例中僅有40.6%的患者按照說明書推薦調整劑量，大約1/3的患者使用調整劑量的NOACs，并且通常與腎功能降低、年齡、低體重、出血風險等因素相關，因此多種復雜性臨床因素導致難以決定抗凝藥物劑量。需要特別指出的是，入院血清肌酐升高可能與心功能惡化有關系，此時并不能用于準確計算患者肌酐清除率，并且不代表腎功能減退。然而，NOACs大多數經腎排泄，而腎功能不全患者使用時易體內蓄積，從而增加出血風險。本研究顯示，調整抗凝藥物劑量與腎功能降低、高齡、出血風險、醫院藥品構成有明顯的相關性，甚至有醫生通過提前干預劑量，保證處于接近調整劑量標準的患者的安全用藥。

在心房顫動出血評分系統(HAS-BLED)中，腎功能異常已經被列為一項危險因素，腎功能不全將增加患者的出血風險。尤其對于HAS-BLED評分≥3分的患者，將作為臨床給予抗血小板治療或者不抗凝治療的關鍵因素[13]，此類患者在抗栓治療過程中，更應該注重出血風險的監測及管控，臨床工作人員應重視該類患者的藥學監護，密切關注是否有出血事件發生。但是針對老年人群，可能需要適度降低HAS-BLED的借鑒意義，因為過度關注出血評分可能會影響抗凝治療，從而降低臨床抗凝治療效果。本研究中出血事件發生率較低，可能與大部分患者保持在較低的使用劑量水平相關，這與醫院常備新型口服抗凝藥劑量為低劑量有關。另外本研究只觀察了住院期間的出血事件，考慮服用NOACs時間較短，可能未能觀察到相關的藥物不良反應。目前達比加群酯是唯一有效拮抗劑的NOACs，然而在國內是難以普遍獲得這種拮抗劑的，對于無法控制的出血事件，可使用血液透析清除達比加群酯，但是對于利伐沙班透析是無用的。在安全性方面，利伐沙班的出血風險高于達比加群酯。

綜上所述，我院NVAF伴腎功能不全的住院患者，在使用NOACs的過程中，存在劑量調整不規范、出現嚴重不良反應等問題。因此，在臨床使用口服抗凝血藥物時，應加強臨床醫師對NOACs的學習了解，提高對患者藥物合理使用率，有效規范地調節用藥劑量，推動醫院NOACs規格的完善，保障臨床的藥品品種供應，同時需要加強對患者的科普宣傳，提高用藥依從性，保證安全用藥。