用于治療成人部分發作性癲癇新藥—cenobamate

曹友林，段志輝，王振國，謝 軍

0 引言

癲癇病是世界范圍內最常見的慢性、嚴重的神經系統疾病之一。癲癇患者不僅要忍受來自疾病本身的困擾，還會受到來自社會的歧視和誤解[1]。癲癇不僅會對患者的生活質量造成嚴重影響，還會增加患者的死亡風險。任何腦部結構性病變均可引起癲癇病，研究表明，癲癇還與遺傳有關[2]。全世界約7 000萬人受到癲癇的影響，大約1/3的癲癇為難治性癲癇[3]。目前的抗癲癇藥物(Antiepileptic drug，AED)可以抑制多達2/3的患者的癲癇發作，但不會改變長期預后[4]。治療癲癇的藥物有很多，但難治性癲癇對2種或2種以上適當劑量的AED無反應。且不同癲癇患者對抗癲癇治療的反應差異很大[5]。

盡管新型的AED多達20種，但是這些藥物在輔助治療癲癇的研究中，無發作的患者比例仍然很低[6]。Cenobamate是一種新的抗部分發作性癲癇藥物，美國FDA于2019年11月21日批準其片劑上市銷售，用于治療成人部分發作性癲癇。該藥的開發公司為SK Biopharmaceuticals，商品名為XCOPRI，cenobamate的化學結構式如下(圖1)。Cenobamate是一種鈉通道拮抗劑，可通過優先抑制持久性鈉電流而抑制部分發作性癲癇[7-8]。已有研究結果表明，cenobamate可顯著降低局灶性癲癇發作頻率[9]。本文就cenobamate的用法用量、作用機制、臨床研究、藥動學、不良反應、藥物相互作用及安全性作一綜述。

圖1 Cenobamate的化學結構式

1 作用機制

Cenobamate在部分發作性癲癇患者中發揮治療作用的確切機制尚不清楚，但已經證明cenobamate可通過抑制電壓門控鈉電流來減少重復性神經元放電，同時，cenobamate也是γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)離子通道的正變構調節劑[10]。

Nakamura等[11-12]進行了cenobamate對電壓門控鈉通道(Voltage-gated sodium channels，VGSC)和持久性鈉電流影響的研究，因為持久性鈉電流的增加會增強神經元的興奮性。該研究顯示，cenobamate (100 μmol/L)對瞬態電流的抑制作用很小，但是會以濃度依賴性的方式抑制持久性鈉電流。此外，相較于卡馬西平和拉莫三嗪，cenobamate對持久性鈉電流的抑制作用更強。Cenobamate (100 μmol/L)還會加速VGSC的滅活并延遲其恢復，從而藥效作用更強。持久性鈉電流抑制所介導的cenobamate超極化膜電位是濃度依賴性的，并可以減少去極化電流引起的動作電位數量。

2 用法用量

Cenobamate適用于成年人部分發作性癲癇的治療。該藥可以在任何時間服用，應整片吞服，不可掰開或者咀嚼[10]。

2.1 一般推薦劑量 Cenobamate 1次/d口服。由于cenobamate具有嚴重的潛在不良反應，所以其用量不可超過推薦劑量。具體推薦用量如下：在最初用藥的1、2周，用量為12.5 mg/(次·d)；第3、第4周，用量為25 mg/(次·d)；第5、第6周，用量為50 mg/(次·d)；第7、第8周，用量為100 mg/(次·d)；第9、第10周，用量為150 mg/(次·d)；從第11周開始，維持用藥劑量為200 mg/(次·d)；如果患者可以耐受，用藥劑量可以超過200 mg/(次·d)，增加劑量為50 mg/(次·d)，每2周調整1次[10]。

2.2 肝功能不全患者的劑量調整 對于輕度至中度肝功能不全的患者，推薦的最大劑量為200 mg/d。不建議將cenobamate用于嚴重肝功能不全的患者[10]。

2.3 停藥 如需停止使用cenobamate，則應該緩慢撤藥。除非出于安全考慮必須立馬撤藥，則整個撤藥時間至少為2周[10]。

3 不良反應

由于臨床試驗是在多種不同的條件下進行的，因此一種藥物在臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率不能與該藥物在另一臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率進行直接比較，并且不能反映該藥在臨床實踐中所觀察到的不良反應發生率。根據臨床試驗，cenobamate的用藥嚴重不良反應包括藥疹伴嗜酸性粒細胞增多及系統癥狀(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，QT間期縮短，自殺行為和自殺念頭，神經系統不良反應等[10]，而常見不良反應(>10%)為嗜睡、頭暈、疲勞、復視和頭痛。

3.1 DRESS DRESS又稱藥物超敏反應綜合征，常見于cenobamate快速滴定，嚴重時可導致患者死亡，較慢的滴定速度可減少DRESS的發生風險。DRESS通常會伴有其他器官系統受累，例如肝炎，腎炎，心肌炎，發燒，皮疹，淋巴結腫大和/或面部腫脹。需要注意的是，有些患者雖然沒有明顯的皮疹但是也可能已經發生了DRESS，如果患者出現了發燒或淋巴結腫大及類似癥狀就應該立即對患者進行評估[10]；

3.2 QT間期縮短 服用cenobamate的患者，其QT間期縮短的時間更長，且與劑量相關。家族性短QT綜合征與猝死和室性心律不齊，尤其是室顫的風險增加有關。非臨床數據還表明QT縮短與心室纖顫有關。家族性短QT綜合征患者不應使用cenobamate治療。同時服用cenobamate和地高辛、唑來膦酸等會縮短QT間隔的藥物時應謹慎，因為可能會對QT間隔產生協同作用，從而增加QT縮短的風險[10]。

3.3 自殺風險 多數AED會增加使用者產生自殺念頭或行為的風險，且在用藥的第1周就可觀察到這種自殺念頭和行為，因此應對用藥者進行異常行為和情緒的檢測。根據對11種AED的臨床試驗匯總分析顯示，與安慰劑相比，服用AED患者發生自殺的風險會增加約2倍[10]。這些AED分別是卡馬西平、非巴馬特、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、普瑞巴林、替加濱、托吡酯、丙戊酸鹽和唑尼沙胺[13]。

3.4 神經系統 Cenobamate會使服用者產生嗜睡、疲勞、乏力、失眠等神經系統不良反應，且呈劑量依賴性；產生頭暈、平衡失調、眼球震顫和步態紊亂，并呈劑量依賴性；產生與認知功能障礙有關的不良反應，如注意力不集中、健忘、精神錯亂、失語、思維遲鈍、方向迷失和精神運動遲緩等；復視、視力模糊和視力受損等[10]。

4 藥代動力學

2018年，Vernillet等[14]對cenobamate進行了單劑量和多劑量給藥后的藥代動力學(Pharmacokinetics，PK)研究。該研究共入選了180例健康受試者，對其進行隨機、安慰劑對照及雙盲研究，單劑量給藥量為5～750 mg，多劑量給藥量為50～300 mg/d。在口服cenobamate后，觀察其最大血漿濃度在0.75～6 h之間，結果顯示，cenobamate的血漿濃度-時間曲線下面積以大于劑量比例的方式增加。在所測試的劑量范圍內，隨著劑量的增加，cenobamate表現出中等的分布容積(37～55 L)和較低的清除率(1.4～0.40 L/h)，而血漿半衰期(t1/2)隨著給藥劑量的增加而增加(30～76 h)，在200～300 mg/d的給藥范圍內，t1/2范圍為55～60 h。多劑量口服cenobamate所觀察到的PK參數和單劑量一致。每天給藥50～300 mg，約在2周后達到穩態。大多數不良事件(Adverse events，AEs)為輕度，沒有嚴重不良事件(Serious adverse events，SAEs)的報道。

研究顯示，cenobamate的處置表現出一定程度的非比例性，尤其是在單次口服給藥后，且受試者對最高750 mg的單劑量給藥和最高300 mg的多劑量給藥方式表現出很好的耐受性。

Greene等[15]評估了cenobamate在老年人、腎功能受損和肝功能受損等特殊人群與健康成人的藥代動力學差異。肝功能不全者24例，腎功能不全者22例，老年人26例，每個受試者接受單劑量口服200 mg的cenobamate，在給藥后456 h內收集血液樣品進行PK研究。結果顯示，與健康受試者相比，輕度(8例)或中度(6例)的腎功能不全者AUC升高約1.5倍，最大血藥濃度不變；輕度(8例)或中度(8例)的肝功能不全者AUC升高約2倍，對最大血藥濃度的影響較有限；在老年受試者中未觀察到有臨床意義的PK差異。在所有研究中，單劑量給藥200 mg的cenobamate顯示出較好的安全性和良好的耐受性。

4.1 吸收 口服后，至少88%的cenobamate被吸收，中位達峰時間為1～4 h。服藥同時進食高脂肪食物(800～1 000 kcal，脂肪含量50%)，未觀察到臨床意義上的藥代動力學差異[10]。

4.2 分布 口服cenobamate后，其表觀分布容積(Vd/F)約為40～50 L，cenobamate與血漿蛋白的結合率約為60%，且與體外濃度無關。與cenobamate結合的主要蛋白為人白蛋白[10]。

4.3 消除 Cenobamate的表觀終末半衰期為50～60 h。在口服100～400 mg/d的劑量范圍內，其表觀清除率約為0.45～0.63 L/h[10]。

4.4 排泄 Cenobamate給藥后，大部分通過尿液(87.8%)和糞便(5.2%)排泄，在給藥72 h后總排泄量約為50%[10]。

根據對18～77歲受試者的臨床觀察，cenobamate在不同的性別、種族中的藥代動力學數據沒有顯著差異[10]。

5 代謝和藥物相互作用

Cenobamate的代謝酶比較多，主要的代謝途徑是經過UGT2B7進行葡糖醛酸化，也有較小部分通過UGT2B4進行葡糖醛酸化；cenobamate大部分可通過CYP2E1，CYP2A6，CYP2B6等進行氧化，也可通過CYP2C19和CYP3A4/5進行氧化[10]。

酒精對cenobamate的藥代動力學沒有影響[10]。每日1次口服200 mg cenobamate會增加苯妥英鈉的平均最大血藥濃度(70%)和AUC(84%)，苯巴比妥的平均最大血藥濃度和AUC分別增加了34%和37%，但對卡馬西平而言會使其平均最大血藥濃度和AUC都降低23%。丙戊酸鈉、左乙拉西坦和拉考沙胺與cenobamate合用時，其藥代動力學沒有明顯變化。根據對cenobamate在人群中的PK分析，100～400 mg/d給藥劑量預計會使拉莫三嗪的濃度降低21%～52%；左乙拉西坦的濃度預計會降低4%～13%，沒有臨床意義。Cenobamate與奧卡西平的相互作用尚不明確[10]。

1次/d口服200 mg的cenobamate會使安非他酮(CYP2B6底物)的平均最大血藥濃度和AUC分別降低約23%和39%，會使咪達唑侖(CYP3A底物)的平均最大血藥濃度和AUC分別降低61%和72%，會使奧美拉唑(CYP2C19底物)的平均最大血藥濃度和AUC分別升高為83%和107%。當華法林(CYP2C9底物)與cenobamate合用時，未觀察到有顯著差異的藥代動力學變化[10]。

苯妥英鈉為多種肝藥酶誘導劑(包括CYP2C19)，與苯妥英鈉合用時，cenobamate的最大血藥濃度和AUC會降低27%～28%，但丙戊酸鈉、苯巴比妥和卡馬西平對cenobamate的最大血藥濃度和AUC沒有明顯的影響[10]。

6 安全性

沒有足夠的證據表明孕婦使用會影響胎兒發育[10]。但在動物實驗中發現，cenobamate會使胚胎的死亡率增加，也會導致胎兒體重減少，骨骼骨化不完全。Cenobamate在高劑量下會使胎兒內臟畸形率增加，但因為胚胎的高死亡率而導致該藥的潛在致畸性沒有得到充分的評估[10]。

Krauss等[16]在16個國家/地區的107個癲癇和神經病學中心對cenobamate進行了多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、劑量反應Ⅱ期臨床研究(NCT01866111)。局灶性癲癇患者年齡18～70歲，并已接受過1～3種AED。所有患者被隨機分為4組(1∶1∶1∶1)，每天口服1次cenobamate 100 mg(108例)、200 mg(110例)、400 mg(111例)或安慰劑(108例)。

安慰劑組中有76例(70%)患者出現了不良事件，包括嗜睡、頭暈、頭痛、疲勞和復視等。100 mg組中有70例(65%)出現不良事件，200 mg組中有84例(76%)出現不良事件，400 mg組中有100例(90%)出現不良事件。該實驗共導致53例患者停止使用藥物，其中安慰劑組5例，100 mg組11例，200 mg組15例，400 mg組22例。200 mg劑量組中有1例發生嚴重DRESS，沒有死亡報道。結果顯示，治療緊急不良事件發生率與劑量呈正相關。

Michael等[17]開展了一項針對cenobamate安全性的大型、多中心、開放性研究，觀察滴定速度較慢時是否會降低服用者DRESS的發生率。納入18～70歲癲癇患者，患者均有穩定的局灶性癲癇發作并服用過1～3種穩定劑量的AED。試驗以2周為間隔，每天增加cenobamate的服用劑量(12.5、25、50、100、150、200 mg/d)并每隔1周允許以50 mg/d的遞增劑量增加至400 mg/d。每2周對患者進行1次隨訪，共持續16周，然后每1～3個月隨訪1次。每個月都會檢查所有超敏反應，以篩選是否有DRESS。盡管研究仍在進行中，但至少有1 000例患者接受cenobamate暴露6個月以上后，新的入組研究才結束。

在數據截止時，共招募了1 348例患者，對其中1 307例患者進行了196 d以上的cenobamate暴露，有273例患者終止治療。共有4例患者死亡，但死因與治療藥物無關。總體而言，有114例(8.5%)患者發生SAEs，多為因癲癇發作而入院。最常見的不良反應與中樞神經系統有關，如嗜睡，頭暈和疲勞，并未發現DRESS病例。該研究顯示，降低cenobamate的起始劑量并降低滴定速度似乎可以減輕發生DRESS的風險。

7 臨床研究

在2項針對成年患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床研究中(研究1和研究2)，cenobamate治療部分發作性癲癇的藥效得以確認。這些參與研究的患者伴有或不伴有繼發性發作，繼往使用過1～3種AED的治療，但并沒有得到有效的控制。在8周的基線期內，患者平均每28 d至少有3次或4次部分性發作，而無發作的時間不應超過3～4周。在這些研究中，患者的平均癲癇病持續時間約為24年，中位基線癲癇發作頻率為每28天發作8.5次，超過80%的患者正在服用2種或以上的AED[10]。

在研究1(NCT01866111)中，cenobamate組(113例)的給藥劑量為200 mg/d，對照組(108例)給予安慰劑。在研究2(NCT01397968)中，cenobamate給藥劑量分別為100 mg/d(108例)、200 mg/d (109例)、400 mg/d (111例)，對照組(106例)給予安慰劑。兩項研究都有1個為期8周的基線期來確定基線發作頻率，然后將患者隨機分配到治療組。治療階段包括初始滴定階段(6周)和隨后的維持階段(研究1為6周，研究2為12周)。在研究1中，cenobamate的起始劑量為50 mg/d，然后每間隔2周將用藥劑量增加50 mg/d，直至增加至200 mg/d。在研究2中，cenobamate的起始劑量為50 mg/d，然后每周將用藥劑量增加50 mg/d，直至增加至100或200 mg/d。而隨機分配到400 mg/d的患者每周增加劑量為100 mg/d。研究1和研究2的主要療效結果是比較在治療期間內，每28天的發作頻率相對于基線的百分比變化[10]。

在研究1中，cenobamate組每28天的癲癇發作頻率相對于基線的中位數變化百分比為55.6%，安慰劑組為21.5%，差異具有統計學意義(P<0.05)；在研究2中，cenobamate組每28天的癲癇發作頻率相對于基線的中位數變化百分比分別為36.3%(100 mg/d)、55.2%(200 mg/d)、55.3%(400 mg/d)，安慰劑組為24.3%，差異有統計學意義(P<0.05)。在研究2中，有部分患者在治療期間沒有癲癇發作，其中100 mg/d組4例(4%)、200 mg/d組11例(11%)、400 mg/d組20例(21%)、安慰劑組1例(1%)[10]。

上述2項研究表明，cenobamate對部分發作性癲癇有明顯的控制效果，且控制效果隨著劑量的增加而增強，甚至有部分患者在治療期間沒有癲癇發作，但是劑量達到400 mg/d時療效不再增加[10]。Cenobamate的3期臨床研究正在進行，目前還沒有公布其他更多的臨床研究數據和結果[4]。

8 結語

癲癇是一種難以控制的腦部疾病，任何引起大腦生理結構或功能紊亂的因素都可能導致癲癇發作，比如遺傳、頭部創傷、中樞神經系統感染及腫瘤[18]。癲癇會嚴重影響患者的生活質量。目前部分發作性癲癇的治療方式除了藥物控制之外，針對難治性癲癇還會采取手術治療的方式，但是手術切除治療的方式并不被廣泛接受，且獲益并不一定大于風險[19]。

Cenobamate為治療成人部分發作性癲癇提供了新的選擇，其具有廣譜的抗驚厥活性，可以抑制興奮性鈉通道電流，還可以通過調節GABA受體來增強抑制作用[20-21]。cenobamate可有效降低癲癇的發作頻率，甚至有些患者在整個治療期間無癲癇發作。但在使用cenobamate時應注意從較小劑量開始，每隔2周才能增加一次用藥劑量，否則很可能引起DRESS，嚴重者可致死亡。患有肝功能不全和短QT間期者要慎用此藥，在用藥期間要格外注意中樞神經系統的不良反應。希望有更多的癲癇患者從cenobamate中獲益。