某院生殖中心超說明書用藥情況分析

陳嘉儀

( 廣東省第二人民醫(yī)院 廣東 廣州 510317)

生殖中心常常通過輔助生育技術(shù)來治療不孕癥患者。此過程涉及超說明書用藥。超說明書用藥是指藥品使用的適應(yīng)癥、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書之內(nèi)的用法[1]。本文僅對生殖中心超說明書用藥之中的超適應(yīng)癥用藥部分進行分析。

1.資料與方法

隨機選取某院生殖中心門診的處方300 張，列出最常用的幾種超說明書藥品，查閱藥品說明書、指南、文獻、專家共識，討論用藥的合理性。

2.結(jié)果

2.1 超說明書用藥情況

最常見的幾種超說明書適應(yīng)癥用藥的藥品，為以下幾種：西地那非、人免疫球蛋白、人生長激素、二甲雙胍、環(huán)孢素。

2.2 超說明書適應(yīng)癥用藥的分析

2.2.1 西地那非 西地那非的說明書適應(yīng)癥為男性勃起功能障礙，不適用于婦女。該藥的超說明書適應(yīng)癥為不孕癥。說明書指出，西地那非是一種環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）特異的5 型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇抑制劑，它能夠通過抑制人體陰莖海綿體內(nèi)分解cGMP 的PDE5 來增強一氧化氮（NO）的作用。《枸櫞酸西地那非20 周年臨床應(yīng)用中國專家共識》指出，人類的子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮被證實具有NO 合酶，西地那非對子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)及血流有改善作用，對于子宮內(nèi)膜過薄或者子宮內(nèi)膜血流不良而致反復(fù)胚胎著床失敗的患者可以嘗試使用西地那非[2]。所以，生殖中心給予女性口服或者陰道給藥治療不孕癥，有證據(jù)支持，屬合理用藥。

2.2.2 人免疫球蛋白 人免疫球蛋白說明書適應(yīng)癥為原發(fā)性或繼發(fā)性免疫球蛋白缺乏癥、自身免疫性疾病。超說明書用藥治療不孕癥。本藥含有廣譜抗病毒、細菌或其他病原體的IgG 抗體，另外免疫球蛋白的獨特型和獨特型抗體能形成復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，所以具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用。經(jīng)靜脈輸注后，能迅速提高受者血液中的IgG 水平，增強機體的抗感染能力和免疫調(diào)節(jié)功能。研究表明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）可導(dǎo)致不孕。《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》指出，RSA 的病因約半數(shù)以上與免疫功能紊亂有關(guān)，淋巴細胞免疫治療及靜脈注射丙種球蛋白可明顯改善同種免疫功能紊亂導(dǎo)致的流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局[3]。生殖中心有部分不孕患者患有自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，對于這類免疫功能紊亂的患者，使用該藥治療不孕癥可能更為合適。

2.2.3 人生長激素 該藥的說明書適應(yīng)癥為因內(nèi)源性生長激素引起的兒童生長緩慢、中毒燒傷治療、生長激素缺乏癥。超說明書適應(yīng)癥為不孕癥。生長激素可以刺激骨骺端軟骨細胞分化、增殖，刺激軟骨基質(zhì)細胞增長，刺激成骨細胞分化、增殖。而《輔助生殖促排卵藥物治療專家共識》指出，生長激素（GH）可以調(diào)節(jié)生殖過程，適應(yīng)于GH 缺乏、卵巢反應(yīng)不良、反復(fù)著床失敗及高齡患者，其作用機制之一為增加LH 的作用促進小卵泡發(fā)育，抑制卵泡閉鎖[4]。可見，生長激素用于治療不孕癥，有一定的作用。

2.2.4 二甲雙胍 二甲雙胍的說明書適應(yīng)癥為糖尿病。二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，并增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。《輔助生殖促排卵藥物治療專家共識》指出，胰島素抵抗(IR)是多囊卵巢綜合癥（PCOS）的重要特征之一，二甲雙胍對PCOS 患者ART 助孕結(jié)局的作用已有較多的證據(jù)，推薦用于糖耐量異常和IR 進行助孕前的患者[4]。《超藥品說明書用藥目錄（2019 年版）》中，也列明了二甲雙胍用于多囊卵巢綜合癥的適應(yīng)癥。可見該藥的超說明書用藥有證據(jù)支持，屬合理用藥。

2.2.5 環(huán)孢素 環(huán)孢素的說明書適應(yīng)癥為器官移植、骨髓移植、免疫性疾病等。說明書指出，環(huán)孢素是一強效免疫抑制劑，能夠延長同種移植皮膚、腎、肝、心臟、胰腺、骨髓、小腸和肺等器官的動物的存活時間。環(huán)孢素已表現(xiàn)出抑制體液免疫的活性，并且對細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答具有更強的抑制作用。理論上，試管移植后口服環(huán)孢素可以預(yù)防母體對受精卵的排斥反應(yīng)，從而利于著床，提高成功率。但是該用法沒有查閱到相關(guān)的指南、文獻，屬于醫(yī)生的經(jīng)驗用藥，所以用藥存在一定風(fēng)險。

3.討論

輔助生育技術(shù)在國內(nèi)已有30 年歷史，許多超說明書用藥在促排卵、促進胚胎著床方面已經(jīng)應(yīng)用得非常成熟，大量臨床經(jīng)驗表明是安全、有效的。但藥品說明書未能及時更新。醫(yī)生只能通過查閱相關(guān)指南文獻或根據(jù)經(jīng)驗用藥，而藥師在審方發(fā)藥時往往參照滯后的藥品說明書，這不僅導(dǎo)致藥師審方無法順利進行，也容易造成患者困惑，甚至增加醫(yī)療糾紛。因此，第一，某院應(yīng)盡快設(shè)立并實施《超說明書藥品用藥管理規(guī)定》，并通過藥事委員會討論，制定生殖中心的協(xié)定處方，讓超說明書用藥合規(guī)化，讓醫(yī)生在臨床用藥上可以有規(guī)可循。第二，定期組織藥師學(xué)習(xí)最新的專家用藥指南和《超藥品說明書用藥目錄（2019年版）》，以了解臨床用藥的最新動態(tài)。第三，醫(yī)師開具超說明書用藥時應(yīng)當(dāng)讓患者知情并簽注《超說明書用藥知情同意書》，以減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生。

綜上，某院生殖中心超說明書用藥大部分有專家共識支持，用藥相對合理。但仍需制定超說明書藥品目錄并通過藥事委員會討論通過以保證其合規(guī)化。