中國進展期乳腺癌共識指南（CABC2020）

既往研究認為進展期乳腺癌不能治愈，但可以治療，隨著新藥的不斷涌現，尤其是針對不同分子靶點的靶向治療藥物，有望延長進展期乳腺癌患者的生存時間，甚至提高5～10年的治愈率。因此，對于進展期乳腺癌的治療，在延緩疾病進展、改善患者生活質量、延長患者生存時間的基礎上，合理優選治療方法十分重要。進展期乳腺癌沒有絕對的標準治療方案，但也有規律可循。進展期乳腺癌的診療和管理相對復雜，需從多方面考慮，包括疾病層面，例如患者輔助治療后的無病生存時間、既往治療藥物及其療效、分子類型、腫瘤負荷以及是否有需要快速控制的疾病癥狀和體征；同時還需要考慮患者層面，例如患者的意愿、年齡、月經狀態、是否有其他慢性病、經濟狀況、社會和家庭的支持以及患者的心理因素等。

1 進展期乳腺癌診療的一般原則

1.1 多學科專家團隊

進展期乳腺癌的治療團隊需要整合內科、外科、放療科、影像科、病理科、心理醫生、社會工作者、護士和姑息治療專家等多學科的專業人員。腫瘤專科護士或醫生助理也應加入這一團隊[13-14]。建議該團隊應使具有學術研究興趣的成員盡可能涵蓋實驗室、轉化和臨床試驗研究，后者尤其為患者提供了早期獲得新藥和治療方案的機會。

1.2 鼓勵患者參與治療決策

在中國，多數患者不參與治療決策過程，治療決策多由患者家屬參與并做出選擇。由于進展期乳腺癌的治療是一個長期的過程，患者的依從性可影響治療效果，所以專家組建議患者應積極參與治療方案的制定，并確保患者對治療決策有充分的知情權。通常一旦被確診為乳腺癌，患者需要大量的信息，包括如何治療疾病、家庭的經濟負擔及對疾病的感受和承受能力。一方面，中國的大多數家庭選擇對患者隱瞞病情，他們擔心疾病對患者的打擊，甚至希望醫生開具一張隱瞞病情的診斷書，不告訴患者自身疾病的惡性程度；另一方面，如果患者沒有醫療保險，其診治費用主要由子女承擔，患者不希望給家庭帶來負擔，從而選擇不告訴家屬自己的病情，而這兩種做法都是不恰當的。因此，專家組鼓勵患者及其家屬共同參與治療決策，并且由患者起主導作用。在可能的情況下，應鼓勵患者由支持他們的人（如家庭成員、護理人員、支持群體）陪伴，被邀請參與制定治療決策。

1.3 進展期乳腺癌有望治愈

經全面評估和確診為進展期乳腺癌后，相關人員應對治療的目的進行討論，并告知患者，進展期乳腺癌患者可以有較長的生存時間，應該使用易懂的語言進行談話，尊重患者的隱私和文化差異，并盡可能地提供書面信息。

1.4 特殊治療藥物的選擇策略

帕妥珠單抗[15]、依維莫司[16]、CDK4/6 抑制劑[17]、多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑[poly（ADP-ribose）polymerase inhibitor，PARPi]、Alpelisib[一種磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）抑制劑][18]、西達本胺、T-DM1等都已經獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批準，并已上市應用于乳腺癌的治療，其中帕妥珠單抗、依維莫司、CDK4/6抑制劑和T-DM1[19]也在中國獲批上市。PARPi在中國先被批準用于治療卵巢癌[20]，目前已被批準用于治療乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2突變的乳腺癌[21-22]；西達本胺在中國被批準用于HER2陰性、絕經后、經內分泌治療復發或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者[23]；Alpelisib在國外被批準用于治療乳腺癌，在中國并未獲得批準，但仍是乳腺癌可選擇的治療藥物，其在中國的應用需謹慎考慮。自CABC2發表后，已經有很多新的藥物被報道改進了乳腺癌患者的生存情況，包括氟維司群[24-25]、帕妥珠單抗、CDK4/6抑制劑。

1.5 治療相關不良反應的管理

對治療相關不良反應進行客觀可靠的評價，是進展期乳腺癌患者生活質量管理的重要部分。每個患者對治療不良反應的耐受性均存在差異。醫生應該使用標準的、經驗證的工具或患者自我評價量表（patients reported outcomes，PRO）來評估藥物的安全性，通常使用不良反應常用術語標準（common terminology criteria for adverse event，CTC-AE）對不良反應的類型和嚴重程度進行評價（http://outcomes.cancer.gov/tools/pro-ctcae.html）[4]，這樣可以更準確地反映患者的治療獲益和治療危害。同時，專家組推薦采用癌癥治療的功能評估（functional assessment of cancer therapy，FACT）量表評價乳腺癌患者的生活質量。還可通過建立公眾號，定期推送藥物相關不良反應的知識，并通過患者教育課堂傳遞相關知識。

1.6 生活質量

從診斷為進展期乳腺癌開始，在醫護的日常工作中患者應接受適當的心理疏導、支持護理和相關癥狀的干預。醫生必須施以個性化的干預方法，以滿足患者的個體需要。

1.7 治療成本和醫療資源配備

醫學界應了解進展期乳腺癌治療成本的問題，應在平衡患者獲益、生存時間和患者意愿等所有情況下做出決定。

1.8 鼓勵患者加入臨床研究

在進展期乳腺癌的治療中，目前越來越多的新藥可使患者獲益，有些患者甚至可以長期生存。但是新藥費用昂貴，且新藥在國內獲批的時間較長，而新藥臨床試驗可為患者提供另一個選擇。如果患者有意愿參與，在經過患者知情并同意后，將患者納入精心設計的、前瞻性、隨機對照的臨床試驗也是一個優先選擇的治療方案。

1.9 患者教育的重要性

患者教育可以提高治療依從性，可能會改善預后；同時可改善患者的生活質量，延長患者的生存時間。

1.10提倡線上醫療

隨著網絡的廣泛覆蓋和人們對線上醫療的逐步認可，尤其受新冠肺炎疫情的影響，線上醫療將成為患者獲得治療建議的重要方式，尤其是成為患者了解病情、治療效果監測、不良反應管理、隨訪期康復等過程的便捷優化形式。

2 進展期乳腺癌相關的重要定義

乳腺癌的治療在國內外并不統一，尤其是進展期乳腺癌，包括治療方法以及治療科室均不統一。鑒于乳腺外科、乳腺內科、腫瘤內科或普外科均可治療乳腺癌且該病治療的復雜性，本文對進展期乳腺癌治療相關的幾個重要定義進行了闡述。明確重要定義不僅對臨床研究具有指導意義，而且在臨床實踐中也發揮重要作用，可協助醫生盡量避免對耐藥的患者重復治療，使患者從治療中得到最大獲益。

2.1 內臟危象

內臟危象的定義：不僅有內臟轉移，疾病進展迅速，而且可通過癥狀和體征、實驗室檢查結果評估器官功能障礙的嚴重程度。在這種情況下，內臟轉移的病情需要得到快速緩解，因此需要給予有效且能快速緩解疾病的治療方法。雖然指南中推薦應用有效的治療方法（如化療）來改善疾病狀況，但臨床中存在嚴重器官功能障礙的患者可能不適合化療，因此，醫生需謹慎處理。

2.2 內分泌治療耐藥

2.2.1 原發性內分泌治療耐藥 指術后輔助內分泌治療2年內出現復發轉移，或轉移性乳腺癌一線內分泌治療6個月內出現疾病進展。

2.2.2 繼發性內分泌治療耐藥 術后輔助內分泌治療過程中，治療≥2年后出現復發轉移，輔助內分泌治療結束后12個月內出現復發轉移，或轉移性乳腺癌一線內分泌治療≥6個月后出現疾病進展。

明確這些定義后，在治療患者的過程中，如果患者出現原發性內分泌治療耐藥，可以考慮聯合靶向治療來逆轉耐藥。對不能選擇靶向治療的患者（比如經濟原因），也可以考慮選擇化療[10]。如果聯合靶向治療或化療均被認為是不合適的，則可以采用進一步的單一內分泌治療，但是在這種情況下，患者的臨床獲益率很低（＜20%）。這與患者對先前的內分泌治療表現出敏感性并隨后發展為獲得性耐藥的情況有所不同，后者采用進一步的單一內分泌治療的臨床獲益率很高（60%～70%）[26]。

2.3 HER2的檢測

HER2的規范化檢測和陽性的判定應參照美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）/美國病理學會（College of American Pathologists，CAP）指南或中國相關的指南。一般是指：①免疫組化（immunohistochemistry，IHC）3+；②熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）或顯色原位雜交（chromogenic in situ hybridization，CISH）顯示 HER2/CEP17比值≥2.0；③HER2基因拷貝數≥6個信號/細胞。目前還有一些新的方法可用于檢測HER2狀態，尤其對于復發轉移乳腺癌，可采用液體活檢技術進行檢測，如循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）檢測、循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）檢測[27]、微小RNA（microRNA）檢測等[28]。

2.4 HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗耐藥

是否和內分泌治療一樣，抗HER2的曲妥珠單抗治療也存在耐藥？臨床實踐中的確存在一些患者接受曲妥珠單抗治療沒有效果。

2.4.1 原發性曲妥珠單抗耐藥 是指轉移性乳腺癌經曲妥珠單抗治療8～12周內出現疾病進展，或第1次影像學療效評價即出現疾病進展；早期乳腺癌術后輔助曲妥珠單抗治療過程中出現復發轉移；或曲妥珠單抗治療結束后12個月內出現復發轉移。

2.4.2 繼發性曲妥珠單抗耐藥 是指轉移性乳腺癌行曲妥珠單抗治療，首次進行療效評價有效，在后續治療過程中出現疾病進展[29]。

雖然曲妥珠單抗耐藥的定義還需要進一步的循證證據支持，但這些概念可能會有助于醫生的治療決策。臨床回顧性研究發現，對于曲妥珠單抗一線治療反應時間較短的患者，僅換化療并不能帶來更多獲益。而對于曲妥珠單抗一線治療失敗的患者，可以換用小分子酪氨酸激酶抑制劑或者T-DM1。隨著抗HER2靶向治療藥物的增加，新的抗HER2靶向治療藥物可能成為優選[30]。

2.5 進展期乳腺癌相關急癥

此類急癥指有癥狀的腦轉移、骨轉移患者出現脊髓壓迫、上腔靜脈綜合征、腫瘤破裂出血、化療后出現發熱性粒細胞減少等，均需積極治療。

3 檢查與療效評估

3.1 基線檢查

專家組建議：在全身性治療前進行最基本的分期檢查，包括病史、癥狀和體征、血液學檢查、肝腎功能、血清電解質（包括血鈣）、腫瘤標志物（尤其是影像學檢查不能評估病灶時）、心電圖、胸部計算機體層成像（computed tomography，CT）、腹部CT、骨掃描和美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分。值得提出的是，癥狀和體征依然是臨床一線醫生的第一手資料，絕不容忽略。雖然近年來影像學檢查技術不斷發展，但影像學表現仍存在不典型性，容易導致誤診，而癥狀體征可以幫助醫生判斷如何進行輔助檢查。

3.2 病灶的活檢

在開始治療前，專家組建議進行腫瘤病灶的活檢，用于提供組織學檢查和生物學指標的檢查[包括 ER、PR、雄激素受體（androgen receptor，AR）、HER2和Ki-67]。在轉移階段，建議進行至少1次生物學指標（尤其是ER、PR、AR、HER2和Ki-67）的再次評價[31-32]。

3.3 正電子發射斷層顯像-計算機體層成像的應用

正電子發射斷層顯像（positron emission tomography，PET）-計算機體層成像（computed tomography，CT）被用于明確轉移病灶，但是基線檢查時仍需行CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查。針對無病生存時間短、早期復發而且多部位復發的患者，尤其是三陰性和HER2陽性的患者，可以行PET-CT檢查確定復發的病灶[33-34]。

3.4 頭部影像學檢查

對于無癥狀的患者，雖然頭部影像學檢查并非常規檢查，但在臨床實踐中部分無癥狀的患者在常規復查時發現了腦轉移。因此，臨床醫生應對復發風險高（如激素受體陰性、HER2陽性和三陰性）的患者給予重視。針對無病生存時間較短、一線治療多部位復發者（尤其是三陰性和HER2陽性乳腺癌患者），則可以考慮給予頭部影像學檢查，以發現無癥狀的腦轉移。

3.5 血清腫瘤標志物檢查

血清腫瘤標志物通常檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）和糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125），這些指標增高可能是腫瘤復發的早期表現，醫生必須謹慎對待。如果是已經轉移的患者，治療過程中腫瘤標志物增高需考慮兩種可能：其一，治療無效，需結合影像學檢查來判斷是否更改治療方案；其二，腫瘤對治療有反應。因此，如果無可測量轉移病灶的患者僅有腫瘤標志物的增高，僅在極少數的情況下才是治療有反應的標志，故不應作為更改治療方案的依據，但其持續增高時應警惕腫瘤進展。對于具有可評估病變的患者，應將腫瘤標志物作為評估治療反應和疾病進展的輔助手段。如果不能確定病情進展，則通常不使用血清腫瘤標志物作為改變治療方案的依據，但醫生應注意，腫瘤標志物水平增加尤其是連續測量值持續上升可能標志著腫瘤進展，此時應考慮進行隨訪評估。如上所述，如果影像學上沒有可測量或可評估的轉移性病變（如硬化性骨轉移、腹膜疾病），則僅腫瘤標志物可用于指導病情評估和改變治療方案。有些研究報道了簡單的標準（如生化指標），當使用腫瘤標志物監測轉移性疾病的治療反應時可以應用這些標準[35-38]。

3.6 骨掃描

骨掃描主要用于骨轉移的篩查。明確骨轉移的診斷和隨訪評價必須進行CT或MRI檢查。

3.7 新技術的應用

3.7.1 CTC 的檢測 CTC是指從腫瘤組織脫離并進入血液循環系統的腫瘤細胞，這種細胞的產生是患者發生遠處轉移的必要前提。目前關于CTC的檢測國內還是以研究為主，尚未批準常規用于臨床，且需要重視檢測方法的可靠性。研究表明，全身治療前以及治療后首次隨訪檢測的CTC數目可作為轉移性乳腺癌患者無進展生存時間和總生存時間的獨立預測指標[39]。2004年，CellSearch CTC檢測系統被美國FDA批準用于評價轉移性乳腺癌的預后。一項多中心前瞻性研究證實，CTC在HER2陽性或三陰性轉移性乳腺癌中同樣具有重要的預后價值[40]。

3.7.2 ctDNA 的檢測 ctDNA是指原發或轉移腫瘤病灶通過凋亡、壞死或直接分泌等方式釋放進入外周血，并攜帶具有一定腫瘤生物學特征的腫瘤基因組DNA片段。ctDNA檢測具有一定的臨床意義[27]，例如通過檢測BRCA基因的狀態決定是否應用鉑類或PARPi[41]，通過檢測雌激素受體1（estrogen receptor 1，ESR1）評估氟維司群和芳香化酶抑制劑的選擇[42]，如果患者要接受選擇性雌激素受體下調劑（selective estrogen receptor down-regulator，SERD）——氟維司群，則不需要檢測ESR1，因為氟維司群對野生型和ESR1突變的腫瘤均有效。在正在進行的口服SERD的臨床前研究中報道了類似的結果。當臨床醫生考慮使用非甾體類芳香化酶抑制劑（如阿那曲唑、來曲唑）或甾體類芳香化酶抑制劑（如依西美坦）時，通過ctDNA檢測ESR1可能有用[43]。通過檢測磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸 3-激酶催化亞基α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha；PIK3CA）判斷是否適合PIK3CA抑制劑治療[44-45]。腫瘤組織的基因檢測有助于醫生更加充分地了解乳腺癌的亞型，它是對目前免疫組化分型的一個補充，例如對于三陰性乳腺癌，如果采用基因檢測，可能會發現管腔雄激素受體（luminal androgen receptor，LAR）陽性，有利于醫生制定其他的治療方案[46]。

3.7.3 程序性死亡受體配體1的檢測 由于臨床研究中免疫治療具有一定的治療效果，尤其是對程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）陽性的乳腺癌患者療效更好，因此，檢測PD-L1有助于進展期乳腺癌的臨床治療。

3.8 療效評價的頻率

內分泌治療通常為2～4個月評估一次，化療通常為2～3個月評估一次。隨著患者治療周期數的增加，可以延長療效評價的間期。多數患者僅接受靶病灶的影像學檢查即可。對于同一個靶病灶，通常進行同一種方法檢查，但是由于臨床中需要多次對同一個病灶進行評估，可以選擇適當簡化的方法，例如肺轉移的評估，可以間斷選擇CT平掃代替增強掃描。對于疾病進展緩慢的患者，醫生可以降低影像學檢查的頻率。總之，需要充分考慮患者獲益和承擔的風險來進行各項檢查。如果懷疑疾病進展或出現癥狀，無論是否到了計劃的檢查時間，都應迅速給予檢查。患者在每次療效評價檢查時均要接受病史詢問和體格檢查。

4 進展期乳腺癌的基本治療原則

4.1 治療時應該考慮的因素

重點考慮激素受體和HER2狀態，對于難治的乳腺癌還可考慮AR和PD-L1狀態以及Ki-67表達水平；其他需要考慮的因素包括既往治療及其不良反應、無病生存時間或無進展生存時間、腫瘤負荷（即轉移的部位及數目）、年齡、體能狀態、伴隨疾病和患者意愿，尤其需要考慮患者對化療的接受程度等人文關懷的理念。

4.2 轉移灶的活檢和病理

原發灶和轉移灶生物標志物不一致時，應該根據哪個生物標志物結果進行治療決策目前尚不確定。因為臨床試驗難以評價這種情況，所以專家組推薦：在原發灶和轉移灶中至少有一個病灶陽性，就可依據這個陽性結果選擇內分泌治療和（或）抗HER2治療[31-32]。但也有專家認為，如果原發灶和轉移灶生物標志物不一致，對一線治療的決策而言，轉移灶測得的生物標志物可能更重要。

4.3 液體活檢

隨著液體活檢技術的不斷改進，目前液體活檢越來越多地應用于臨床。若患者的轉移灶不宜做穿刺活檢，可以選擇液體活檢。

4.4 內分泌治療選擇時應考慮其是否絕經

雖然目前乳腺癌臨床試驗對絕經的定義各異，但絕經通常是指月經永久性終止，也被用于描述乳腺癌治療過程中卵巢合成雌激素的持續性減少。

關于絕經，NCCN指南有幾條明確的定義：①雙側卵巢切除術后；②年齡≥60歲；③年齡＜60歲，停經≥12個月，未接受化療、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能的治療，且卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）及雌二醇水平在絕經后的范圍內；④年齡＜60歲，正在服用他莫昔芬或托瑞米芬，FSH及雌二醇水平應在絕經后范圍內；⑤正在接受促黃體素釋放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）激動劑或拮抗劑治療的患者，無法判定其是否絕經；⑥正在接受輔助化療的絕經前女性，停經不能作為判斷絕經的依據，因為盡管患者在化療后會停止排卵或出現停經，但卵巢功能仍可能正常或仍有恢復的可能。對于化療引起停經的女性，如果考慮以芳香化酶抑制劑作為內分泌治療，則需要進行卵巢切除或連續多次監測FSH和（或）雌二醇水平，以確保患者處于絕經后狀態[47]。化療導致的閉經不是真正意義上的絕經，芳香化酶抑制劑的應用也要慎重，尤其是對年輕患者，因為年輕患者化療后月經恢復的可能性要高于年齡大的患者[48]。

4.5 患者的年齡不應影響有效治療的實施

年齡通常不是影響治療的決定因素。考慮到年齡大的患者對化療的耐受差，其治療方案應以內分泌治療和單藥化療為主，但要避免老年患者的治療不足問題和年輕患者的治療過度問題。年輕患者被確診為乳腺癌后，將會面臨更加復雜的情況，其治療決策要考慮身體情況、器官功能、社會、心理、精神、工作、家庭和兒童看護等因素。

4.6 需要考慮多種治療模式

患者出現單發轉移后，有可能獲得完全緩解并能長期生存，可以考慮接受多種模式的治療。例如單發的肝或肺轉移，可以考慮給予患者手術切除、放療、介入治療等。

4.7 初治的Ⅳ期乳腺癌

對于初治的Ⅳ期乳腺癌患者，切除原發性腫瘤的價值還不確定。但在全身治療有效的前提下，如果乳腺局部病灶可以達到切緣陰性，腋窩淋巴結可以分期，就可以接受手術治療；如果手術能改善患者的生活質量，也可以考慮手術治療[49-52]。

4.8 其他

醫生需根據是否需要快速控制疾病或癥狀來選擇治療方法，同時還應考慮患者的經濟因素、心理因素、目前可采取的治療措施以及患者本人的意愿。鼓勵患者加入臨床研究，由于目前應用于臨床的新藥大部分是針對分子靶點的治療藥物，因此可以使患者明顯獲益。一般認為腫瘤患者最好的治療是參加臨床研究，不僅可節省費用，更重要的是可以盡可能早地獲得新藥治療。

5 不同類型乳腺癌的治療

5.1 激素受體陽性/HER2陰性進展期乳腺癌

目前認為，激素受體陽性乳腺癌是一種慢性疾病，患者的生存時間長，預后好。大部分這類患者對內分泌治療敏感，治療獲益大，因此，推薦首選內分泌治療。由于CDK4/6抑制劑、氟維司群（500 mg）和依維莫司等藥物的臨床證據，乳腺癌的內分泌治療迎來了前所未有的機會，使激素受體陽性乳腺癌治療的慢性病管理實至名歸。

但是，對于存在內臟危象、癥狀嚴重、明確存在內分泌治療耐藥的患者，如果其在內分泌治療階段出現疾病進展，可以首選化療，以便快速減輕或緩解臨床癥狀，控制腫瘤發展，改善生活質量。

也有部分專家認為，即使是激素受體陽性的患者，也可以優先選擇化療，之后序貫內分泌治療以維持治療效果，患者也可能會獲益。所以，辯證地考慮患者的治療獲益并使其經歷更少的不良反應，是臨床選擇治療方案的基本原則[53-54]。臨床研究表明，CDK4/6抑制劑可延長乳腺癌患者的無進展生存時間，提高客觀反應率，減少不良反應，其療效優于化療藥物，已成為目前進展期乳腺癌內分泌治療的一線標準治療藥物。激素受體陽性/HER2陰性進展期乳腺癌治療的基本原則為內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑，分型低危、寡轉移可選單用內分泌治療（圖1）。

5.1.1 選擇內分泌治療的一般狀況 如果沒有內分泌耐藥的證據或沒有快速減輕腫瘤負荷的需要，即使患者存在內臟轉移，內分泌治療也是激素受體[ER和（或）PR]陽性進展期乳腺癌患者的首選治療方案。根據治療的反應和患者的情況，可以進行2～3線的內分泌治療。對于進展期乳腺癌患者，醫生在選擇內分泌治療藥物時，一定要考慮患者在輔助內分泌治療階段使用的內分泌藥物的時間和耐藥情況[55]。對于無病生存時間大于2年、沒有內臟危象、無癥狀或癥狀很輕的激素受體陽性患者，可優先選擇內分泌治療聯合靶向治療，通常建議給予更少的化療或者更少的化療周期。不建議內分泌治療和化療聯合應用，但進展期乳腺患者化療后的內分泌維持治療是一個合理的選擇，已在臨床實踐中被廣泛應用。

5.1.2 常用的內分泌治療藥物 選擇性雌激素受體調節劑：他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群；芳香化酶抑制劑：依西美坦、來曲唑、阿那曲唑；逆轉內分泌耐藥或聯合內分泌治療的靶向藥物：CDK4/6抑制劑、依維莫司。內臟危象的存在是化療的明確指征。內分泌治療耐藥性的證據是相對的，NCCN指南確實指出，患者應在可行的情況下進行最多3種內分泌治療。顯然，如果對任何治療均無反應，則應將腫瘤視為“激素不敏感”。如果患者對先前的治療方法未顯示任何激素敏感性證據，則選擇是否給予3種激素治療將取決于轉移的部位和程度，以及臨床醫生是否認為患者有時間嘗試另一種內分泌藥物或該疾病立即威脅生命。僅靠癥狀可能不是選擇化療的原因，例如通過引流治療胸腔積液引起的呼吸困難應進行內分泌治療，而由于淋巴管炎癌變引起的呼吸困難應采用化療。同樣，在等待內分泌治療以控制腫瘤時，通常可以使用適當的鎮痛藥物來控制骨痛。鑒于目前有許多緩解癥狀的治療方法，僅有部分患者因急需緩解癥狀選擇化療。

5.1.3 絕經后患者內分泌治療藥物的選擇 可以選擇CDK4/6抑制劑聯合芳香化酶抑制劑、氟維司群、他莫昔芬或托瑞米芬[56]。CDK4/6抑制劑+氟維司群、CDK4/6抑制劑+芳香化酶抑制劑、西達本胺+依西美坦、氟維司群+依維莫司、依西美坦+依維莫司、他莫昔芬+依維莫司等方案可供臨床選擇。

在晚期解救性治療方面，國內外共識一致推薦芳香化酶抑制劑聯合CDK4/6抑制劑作為激素受體陽性/HER2陰性晚期復發轉移乳腺癌的一線標準治療。存在芳香化酶抑制劑治療禁忌證、曾行芳香化酶抑制劑輔助內分泌治療且無病生存時間短的患者，可選擇氟維司群聯合CDK4/6抑制劑作為一線治療方案。因經濟原因或病狀極輕、分型極低危、寡病灶、寡轉移的患者，可考慮選擇內分泌單藥治療[57-59]。

對于一線內分泌單藥治療后進展的乳腺癌患者，如芳香化酶抑制劑治療失敗，可采用氟維司群聯合CDK4/6抑制劑作為二線基本治療方案，也可以考慮單藥氟維司群（每4周500 mg）。CDK4/6抑制劑聯合治療失敗后，可根據患者的實際情況，考慮以下幾種治療方案：①西達本胺聯合依西美坦；②依維莫司聯合依西美坦、依維莫司聯合氟維司群或他莫昔芬[16,60-62]；③內分泌治療，可以選擇他莫昔芬、托瑞米芬、孕激素等；④基因檢測，如果PIK3CA基因發生突變，可以考慮PIK3CA抑制劑；如果BRCA基因發生突變，可以選擇PARPi；⑤化療。

圖1 激素受體陽性/HER2陰性進展期乳腺癌的治療策略

5.1.4 絕經前的患者 絕經前患者通常采用CDK4/6抑制劑聯合他莫昔芬或托瑞米芬；如果患者輔助治療階段應用過他莫昔芬，也可以考慮卵巢功能完全抑制（包括藥物性卵巢功能抑制），卵巢功能完全抑制后加用芳香化酶抑制劑[63]，基本治療原則與絕經后相似。這里要強調的是，對于45歲以下、未絕經的患者，在給予藥物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制劑時要慎重，需要檢測激素水平（雌二醇和FSH）；因為如果卵巢功能不能被完全抑制，該療法的效果不佳。

5.1.5 激素受體和HER2均陽性的患者 對于激素受體和HER2均陽性的患者，目前的標準治療方案是抗HER2治療聯合化療。如果患者經濟條件允許，也可以考慮CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療及抗HER2治療。研究表明，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療及曲妥珠單抗、吡咯替尼或拉帕替尼等，均顯示出了無進展生存時間的獲益，尤其是無化療時間的延長[64-65]。TAnDEM研究表明，曲妥珠單抗聯合阿那曲唑組患者的無進展生存時間明顯長于阿那曲唑單藥組（4.8個月vs2.4個月，HR=0.63，P=0.002）；曲妥珠單抗聯合阿那曲唑組患者的總生存時間也長于阿那曲唑單藥組（28.5個月vs23.9個月），但差異無統計學意義（P=0.33）[64]。CDK4/6抑制劑已被證實可以逆轉內分泌治療耐藥，增加內分泌治療療效。NA-PHER2研究是一項單臂、Ⅱ期臨床試驗，結果顯示，CDK4/6抑制劑聯合氟維司群及曲妥珠單抗/帕妥珠單抗方案可進一步提高ER陽性/HER2陽性乳腺癌患者的病理學完全緩解率，97%（29/30）的患者獲得了臨床客觀緩解[66]。對于一些老年、無法耐受化療的患者，抗HER2藥物聯合內分泌治療可以作為備選。

5.2 HER2陽性進展期乳腺癌

靶向治療的特點是高效、低毒、耐受性好，能夠選擇性地殺死腫瘤細胞，而對正常組織的影響較小。最早應用于臨床的抗HER2靶向治療藥物是曲妥珠單抗。一項關于轉移性乳腺癌一線治療的Ⅲ期臨床研究顯示，化療聯合曲妥珠單抗與單純化療患者的腫瘤進展時間分別為7.4個月和4.6個月（P＜0.001），反應的時間分別為9.1個月和6.1個月（P＜0.001），總生存時間分別為25.1個月和20.3個月（P＜0.01）[67]。基于該臨床研究結果，1998年曲妥珠單抗被美國FDA批準用于一線轉移性乳腺癌的治療。另一篇文獻報道曲妥珠單抗治療者的中位生存時間被提高到3.5年（3.0～4.4年）[68]。

2002年曲妥珠單抗在中國上市，其在早期乳腺癌中可以降低52%的復發風險。在轉移性乳腺癌中，曲妥珠單抗可以提高患者的總生存率，有些患者可以獲得更長的生存時間[29]。目前針對HER1和HER2的小分子酪氨酸激酶抑制劑吡咯替尼和拉帕替尼也在中國上市，其他的抗HER2治療藥物還有帕妥珠單抗和T-DM1。這些藥物應用的一般原則是，盡可能早地使患者接受抗HER2治療，除非有禁忌證。HER2陽性進展期乳腺癌治療的基本原則為持續抗HER2治療（圖2）。

5.2.1 常用的抗HER2治療藥物 包括曲妥珠單抗、吡咯替尼、拉帕替尼、帕妥珠單抗、T-DM1。對于HER2陽性乳腺癌，化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗是最佳的一線治療方案，鑒于帕妥珠單抗在晚期乳腺癌的治療中未進入醫保，費用昂貴，目前推薦的一線治療方案仍是化療+曲妥珠單抗；對于無化療適應證的激素受體陽性患者，也可以考慮曲妥珠單抗、吡咯替尼或拉帕替尼聯合內分泌治療。對于曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性乳腺癌，吡咯替尼、T-DM1是最佳的治療選擇，但是T-DM1費用較高，因此可以選擇吡咯替尼聯合卡培他濱，或繼續使用曲妥珠單抗，僅更換化療或內分泌治療方案，也可以考慮曲妥珠單抗聯合吡咯替尼的雙靶向治療。

圖2 HER2陽性進展期乳腺癌的治療策略

5.2.2 抗HER2治療失敗后抗HER2藥物的選擇因為對HER2通路的持續抑制是有益的，所以對于抗HER2治療聯合化療或內分泌治療失敗的患者，通常會繼續給予抗HER2治療。至于是繼續應用同一種抗HER2治療藥物，還是選擇另一種抗HER2治療藥物，需要根據之前治療有效的時間而定。

5.2.3 進展期乳腺癌抗HER2治療的時間 關于進展期乳腺癌抗HER2治療的時間，尤其是疾病處于緩解階段時，目前仍不明確。

5.3 三陰性進展期乳腺癌

三陰性進展期乳腺癌治療的基本原則為化療和特異性靶向治療（圖3）。

5.3.1BRCA1和BRCA2突變BRCA突變乳腺癌患者僅占全部乳腺癌患者的3%～5%，因此，很難開展針對BRCA突變轉移性乳腺癌的大規模臨床試驗。目前，在新輔助治療領域，有部分研究探討了鉑類藥物對BRCA突變乳腺癌的作用。結果顯示，鉑類藥物可使BRCA突變乳腺癌患者的病理完全緩解率顯著提高。2014年，在圣安東尼奧乳腺癌會 議（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）中，有學者報道了一項卡鉑對比多西他賽一線治療晚期三陰性乳腺癌或BRCA1/2突變乳腺癌的臨床研究（TNT研究）。該研究納入了376例患者，中位隨訪11.0個月，結果顯示，在未經選擇的三陰性乳腺癌患者中，兩種藥物的主要觀察終點（客觀有效率）和次要觀察終點（無疾病進展時間）均相似，無顯著差異。而在43例存在BRCA突變的患者中，卡鉑治療組患者的客觀有效率顯著高于多西他賽治療組（68.0%vs33.3%，P=0.03）[69-70]。該研究提示，在未經選擇的三陰性乳腺癌患者中，卡鉑和多西他賽的療效沒有差別，但在BRCA1/2突變的患者中卡鉑治療存在優勢。

5.3.2 PARPi 的使用 2014年，PARPi被美國FDA批準用于治療BRCA1/2突變的卵巢癌患者，BRCA1/2基因突變可使細胞缺乏修復DNA雙鏈損傷的能力，從而為PARPi發揮“合成致死”作用奠定了基礎，與此同時該藥對BRCA1/2突變乳腺癌的免疫治療也有效[20,71]。目前Olaparib已在國內上市，主要用于治療BRCA突變相關的進展期三陰性乳腺癌。在OlympiAD臨床研究中，Olaparib與化療相比可有效延長乳腺癌患者的無進展生存時間（7.0個月vs4.2個月，HR=0.58，P＜0.001），改善患者的生活質量，且不良反應較少，其中三陰性乳腺癌患者的獲益最大[72]。

5.3.3 PD-L1免疫治療 PD-L1抑制劑可能在三陰性乳腺癌的治療及新輔助治療中發揮作用。部分Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗證實了PD-L1抑制劑在轉移性三陰性乳腺癌治療中的安全性和有效性[73-75]。PD-L1陽性表達、腫瘤負荷較重、腫瘤浸潤較多的患者可考慮免疫治療。Ⅲ期臨床試驗IMpassion130首次證實了免疫治療可使PD-L1陽性的轉移性三陰性乳腺癌患者獲益，阿替唑單抗聯合白蛋白結合紫杉醇組患者的無進展生存時間明顯長于安慰劑聯合白蛋白結合紫杉醇組（7.2個月vs5.5個月，HR=0.8，P=0.0025），在12.9個月的隨訪中，接受上述兩種治療方法的PD-L1陽性患者的中位生存時間分別為25.0個月和15.5個月[76]。

5.3.4 三陰性乳腺癌的特殊性 對于輔助治療階段曾經接受過蒽環類和紫杉類藥物治療的患者，如果不能入組臨床試驗，可以考慮鉑類藥物為基礎的治療。國外也有指南推薦，對于既往未接受過蒽環類和紫杉類藥物治療的三陰性局部晚期乳腺癌患者，可以首選蒽環類和紫杉類藥物化療。

6 進展期乳腺癌常用藥物

6.1 CDK4/6抑制劑

圖3 三陰性進展期乳腺癌的治療策略

該藥為口服、靶向制劑，能夠選擇性地抑制CDK4/6的活性，從而抑制腫瘤細胞增殖。2015年3月2日，美國FDA批準帕博西尼（Palbociclib）聯合來曲唑作為ER陽性/HER2陰性絕經后晚期乳腺癌的初始治療方案，帕博西尼成為了全球首個上市的CDK4/6抑制劑[77]。與來曲唑單藥治療相比，帕博西尼聯合來曲唑初治ER陽性/HER2陰性絕經后晚期乳腺癌時，可將患者的無進展生存時間從10.2個月延長到20.2個月，但并未帶來總生存時間的不同[17,78]。2017年3月13日和2017年9月28日，CDK4/6抑制劑瑞博西尼（Ribociclib）[79]和阿貝西尼（Abemaciclib）[80]先后上市。

6.1.1 CDK4/6抑制劑在復發乳腺癌一線治療中的應用 CDK4/6抑制劑一線治療復發乳腺癌的療效已在多項Ⅲ期臨床試驗中得到驗證。Ⅲ期臨床試驗PALOMA-2共納入666例絕經后ER陽性/HER2陰性的亞裔乳腺癌患者，結果顯示，帕博西尼聯合來曲唑組患者的中位無進展生存時間長于安慰劑聯合來曲唑組（25.7個月vs13.9個月）[81]。Ⅲ期臨床試驗MONALEESA-2納入了668例絕經后激素受體陽性HER2陰性的復發/轉移乳腺癌患者，結果顯示，瑞博西尼聯合來曲唑組患者的中位無進展生存時間長于安慰劑聯合來曲唑組（25.3個月vs16.0個月），進展和死亡風險減少了43.2%（HR=0.568，P=9.63×10-8）[79]。 Ⅲ 期臨床試驗 MONARCH3納入了493例未經系統性治療的絕經后激素受體陽性HER2陰性進展期乳腺癌患者，結果顯示，阿貝西尼聯合非甾體類芳香化酶抑制劑組患者的中位無進展生存時間長于安慰劑聯合非甾體類芳香化酶抑制劑組（28.18個月vs14.76個月，HR=0.540，P=0.000002）[80]。

6.1.2 CDK4/6抑制劑在復發乳腺癌二線治療中的應用 多項研究顯示CDK4/6抑制劑聯合氟維司群可以作為激素受體陽性HER2陰性絕經后進展期乳腺癌患者二線治療的新選擇。Ⅲ期臨床試驗PALOMA-3納入了激素受體陽性HER2陰性且在既往內分泌治療中進展的晚期乳腺癌患者，結果顯示，帕博西尼聯合氟維司群組和安慰劑聯合氟維司群組患者的中位無進展生存時間分別為9.5個月和4.6個月[10,82]。2016年美國FDA批準帕博西尼聯合氟維司群用于治療激素受體陽性HER2陰性且在既往內分泌治療中進展的進展期乳腺癌患者[8]。另一項研究顯示，帕博西尼聯合氟維司群治療與氟維司群單藥治療患者的中位生存時間分別為34.9個月和28.0個月，前者的生存獲益為6.9個月，但差異無統計學意義[83]。Ⅲ期臨床試驗MONALEESA-3納入了345例未經治療或經一線內分泌治療進展的絕經后激素受體陽性HER2陰性的乳腺癌患者，結果顯示，瑞博西尼聯合氟維司群組患者的中位無進展生存時間長于氟維司群單藥組（20.5個月vs12.8個月，HR=0.593，P＜0.001）[84]，總生存率（overall survival，OS）高于氟維司群單藥組（42個月的OS分別為57.8%和45.9%）[85]。

6.1.3 CDK4/6抑制劑作為一線藥物在絕經前晚期乳腺癌中的應用 Ⅲ期臨床試驗MONALEESA-7納入了絕經前激素受體陽性HER2陰性的進展期乳腺癌患者，結果顯示，瑞博西尼+他莫昔芬或非甾體類芳香化酶抑制劑+戈舍瑞林組患者的中位無進展生存時間長于安慰劑+他莫昔芬或非甾體類芳香化酶抑制劑+戈舍瑞林組（23.8個月vs13.0個月，HR=0.55，P＜0.0001）[86]，且OS高于安慰劑+他莫昔芬或非甾體類芳香化酶抑制劑+戈舍瑞林組（42個月的OS分別為70.2%和46.0%，HR=0.71，P=0.00973）。不同種族的總體生存率差異很大，幾乎所有的受益都來自于少數亞洲人群，而幾乎占研究病例三分之二的非亞洲人群則沒有任何益處[87]。Ⅲ期臨床試驗MONARCH-2納入了669例既往接受內分泌治療進展的激素受體陽性HER2陰性進展期乳腺癌患者，結果顯示，阿貝西尼聯合氟維司群組患者的中位無進展生存時間長于氟維司群單藥組（16.4個月vs9.3個月，HR=0.553，P＜0.001）[88]，中位總生存時間也長于氟維司群單藥組（46.7個月vs37.3個月，HR=0.757，P=0.0137）[89]。

6.2 氟維司群

該藥為雌激素受體拮抗劑，有兩種給藥方式，低劑量氟維司群（每4周250 mg）和高劑量氟維司群（每4周500 mg），高劑量氟維司群較低劑量氟維司群治療可顯著延長患者的中位無進展生存時間（23.4個月vs13.1個月），且耐受性良好。高劑量氟維司群（每4周500 mg）目前也被推薦用于絕經后患者的一線內分泌治療[90-92]。對于存在PI3KCA突變的患者，Ⅲ期臨床研究SOLAR-1顯示，α特異性PI3K抑制劑Alpelisib與氟維司群聯合治療晚期激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌較單獨氟維司群治療可顯著延長患者的中位無進展生存時間（11個月vs5.7個月，HR=0.65，P＜0.001），而PI3KCA未突變的患者無獲益[93]。該PI3K抑制劑已被美國FDA批準上市，并已在2020年3月提交國內臨床試驗申請。

6.3 依維莫司

依維莫司是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）抑制劑。基礎研究顯示依維莫司能夠逆轉內分泌治療耐藥。基于BOLERO-2研究的結果，2012年美國FDA批準依維莫司聯合依西美坦治療非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經后激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者。BOLERO-2研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，納入了724例具備上述適應證的絕經后女性患者，結果顯示，依維莫司聯合依西美坦組患者的中位無進展生存時間較安慰劑聯合依西美坦組顯著延長（7.8個月vs3.2個月，HR=0.45，P＜0.0001），獨立中心評估的結果分別為11.0個月和4.1個月（HR=0.38，P＜0.0001），且無論是整體人群還是前瞻定義的各個亞組（包括內臟轉移的患者，在輔助治療完成后12個月內復發的患者）都得出類似的結果；但聯合依維莫司在增強療效的同時也增加了口腔炎、貧血和呼吸困難等不良反應的發生率，最常見的3～4級不良反應為口腔炎（8%vs1%）、貧血（6%vs＜1%）、呼吸困難（4%vs1%）、高血糖（4%vs＜1%）、疲乏（4%vs＜1%）和肺炎（3%vs0%）[61]。因此，醫生為患者選擇依維莫司聯合芳香化酶抑制劑治療要權衡療效和不良反應，根據具體情況進行個體化治療。

6.4 單克隆抗體

6.4.1 曲妥珠單抗（赫賽汀，漢曲優） 目前進展期乳腺癌的一線治療方案是化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗[94-95]。因帕妥珠單抗治療晚期乳腺癌未在醫保范圍，因此也可以選擇化療聯合曲妥珠單抗。在輔助治療和新輔助治療階段接受過曲妥珠單抗治療的患者，如果無病生存時間超過1年，也可以考慮復發轉移后接受曲妥珠單抗治療。漢曲優最新的臨床研究結果顯示，治療后24周患者的客觀緩解率為71.0%[96]。

對于曲妥珠單抗治療進展的患者，醫生通常會根據治療的周期數考慮曲妥珠單抗的繼續使用，而僅改變聯合用藥，如化療或內分泌治療；也可以選擇：①曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗及化療，吡咯替尼聯合卡培他濱，T-DM1；②拉帕替尼+卡培他濱；③曲妥珠單抗+酪氨酸激酶抑制劑[97-99]。

曲妥珠單抗通常不與蒽環類藥物聯合應用，因其會增加心臟毒性[67]。

6.4.2 帕妥珠單抗 HER2陽性轉移性乳腺癌的一線治療可以選擇化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯合治療方案。

CLEOPATRA研究結果顯示，一線治療中，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽組患者的中位無進展生存時間顯著長于曲妥珠單抗+多西他賽組（18.5個月vs12.4個月，P＜0.001），1年生存率分別為23.6%和17.2%；證實化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案較化療+曲妥珠單抗方案有明顯的生存獲益。另有研究結果顯示帕妥珠單抗不能單獨發揮作用，而需要與曲妥珠單抗聯合應用[100-101]。

6.4.3 伊尼妥單抗（塞普汀） 是中國自主研發的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體“仿創結合”新藥。中國一項多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究證實，伊尼妥單抗聯合長春瑞濱治療HER2陽性晚期乳腺癌具有顯著的療效和安全性，該研究共納入315例患者，其中試驗組212例（采用伊尼妥單抗聯合長春瑞濱治療），對照組103例（采用長春瑞濱治療），結果顯示，試驗組和對照組患者的中位無進展生存時間分別為39.1周和14.0周[102]。2020年6月17日，國家食品藥品監督管理局已正式批準伊尼妥單抗上市。

6.4.4 貝伐珠單抗 美國FDA先批準后又撤回了貝伐珠單抗用于乳腺癌治療的批準，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）人用醫療產品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）目前批準的適應證包括：①貝伐珠單抗聯合紫杉醇一線治療轉移性乳腺癌；②不適合紫杉類和蒽環類藥物治療的轉移性乳腺癌，可考慮給予貝伐珠單抗聯合卡培他濱一線治療。貝伐珠單抗僅有無進展生存時間獲益，無總生存時間獲益，且目前沒有貝伐珠單抗治療療效的預測因子。因此，貝伐珠單抗僅可作為一線治療或二線治療的一種選擇，并且不推薦其在二線以上的治療中使用[103-108]。

6.5 酪氨酸激酶抑制劑

6.5.1 吡咯替尼 該藥是一種口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，同時具有抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/HER1、HER2以及HER4的活性。一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示，吡咯替尼+卡培他濱組患者的客觀反應率高于拉帕替尼+卡培他濱組（78.5%vs57.1%），中位無進展生存時間長于拉帕替尼+卡培他濱組（18.1個月vs7.0個月），疾病死亡風險降低63.7%；且吡咯替尼的真實世界研究也獲得了很好的療效[109]。另有研究表明，吡咯替尼的耐受性優于拉帕替尼[110]。2018年吡咯替尼憑借Ⅱ期臨床數據被有條件批準于中國上市。

6.5.2 拉帕替尼 該藥通常被用于曲妥珠單抗治療失敗的患者，尤其是曲妥珠單抗治療中出現腦轉移的患者，常用方案為曲妥珠單抗聯合拉帕替尼。一項Ⅲ期臨床試驗（EGF100151）評價了拉帕替尼聯合卡培他濱的療效，該研究入組了曲妥珠單抗治療失敗、既往接受過含蒽環類或紫杉類藥物治療的患者，結果顯示，拉帕替尼+卡培他濱聯合治療組患者的中位腫瘤進展時間為27.1周，明顯長于卡培他濱單藥治療組的18.6周（P＜0.001）[111-115]。

6.6 T-DM1

該藥可使曲妥珠單抗一線治療失敗的轉移性乳腺癌患者獲得生存獲益。EMILIA研究比較了T-DM1和拉帕替尼+卡培他濱在二線治療中的療效，證實曲妥珠單抗一線治療失敗的HER2陽性乳腺癌可優先選擇T-DM1[116]。美國FDA于2013年2月正式批準T-DM1作為治療HER2陽性進展期乳腺癌的藥物，國內已于2020年初批準T-DM1上市。

6.7 西達本胺（Tucidinostat）

該藥是一種口服苯甲酰胺類組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）抑制劑，具有抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10特異性亞型的作用，在中國已被批準用于治療復發或難治性外周T細胞淋巴瘤。既往研究顯示，與其他非選擇性HDAC抑制劑不同，西達本胺+恩替諾特可通過激活特異性自然殺傷細胞和抗原特異性細胞毒性T細胞來增強腫瘤的免疫監視作用。西達本胺還能夠阻斷雌激素非依賴性生長因子信號通路并恢復其對雌激素藥物的敏感性。ACE研究主要針對絕經后、既往接受過內分泌治療的ER陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者，在經篩選的443例患者中，隨機入組365例，分為西達本胺聯合依西美坦治療組和安慰劑聯合依西美坦治療組，結果顯示，西達本胺聯合依西美坦治療組患者的中位無進展生存時間長于安慰劑聯合依西美坦治療組（7.4個月vs3.8個月），客觀緩解率和臨床獲益率也均優于安慰劑聯合依西美坦治療組，且不良反應可管理[117]。

7 化療

7.1 化療適應證

化療適應證：激素受體陰性的患者，有癥狀的內臟轉移患者，激素受體陽性但對內分泌治療耐藥的患者。

7.2 化療方式選擇

聯合化療和單藥序貫化療都是合理的選擇。化療藥物的聯合應用及序貫應用在臨床工作中均可選擇，已有多項研究表明患者對單藥序貫治療的耐受性更佳，且兩者的總生存時間相似。基于現有數據，專家組推薦優選單藥序貫化療；對于病情進展迅速、存在內臟危象或需要迅速緩解癥狀、控制疾病進展的患者，可選擇聯合化療。

7.3 化療藥物選擇的一般原則

對沒有禁忌證，既往未接受過蒽環類或紫杉類藥物輔助治療的患者，通常選擇蒽環類或紫杉類藥物為基礎的化療方案，其他可選擇的藥物有長春瑞濱[118]、吉西他濱[119]、卡培他濱[120]、脂質體多柔比星、白蛋白結合型紫杉醇[121-122]、順鉑和卡鉑等。

7.4 化療中需要特別關注的問題

對蒽環類藥物耐藥或出現蒽環類藥物的劑量累積毒性（如心臟毒性）而未用過紫杉類藥物的患者，后續化療通常選擇以紫杉類藥物為基礎的方案，也可以選擇紫杉類單藥方案。對于HER2陽性的局部晚期乳腺癌患者，專家組建議序貫使用蒽環類藥物與抗HER2藥物，不建議同時聯合使用。對在輔助治療中使用過紫杉類藥物的患者，特別是無病生存時間至少超過1年的患者，一線治療時可再次使用紫杉類藥物。

7.5 化療有效后的維持

專家組建議：應該根據對每位患者具體情況的評估結果予以個體化的治療，包括對每種方案持續時間（周期數）的評估和對患者能否接受多線化療的評估。有薈萃分析表明，一線治療的持續時間長可輕度延長患者的總生存時間，可顯著延長無進展生存時間；所以這種治療可持續應用直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應（不可耐受的不良反應應由患者和醫生共同判斷）[123]。目前，大量臨床試驗已證明卡培他濱適合用于維持治療，其還具有口服給藥、應用方便的特性。此外，對于激素受體陽性的患者，內分泌維持治療也是很好的選擇[124-125]。

7.6 抗HER2治療聯合化療

在晚期乳腺癌的治療中，可采用貝伐珠單抗聯合化療，但要選擇合適的患者，謹慎應用。E1193是一項隨機對照臨床研究，共納入739例轉移性乳腺癌患者，被隨機分為多柔比星+紫杉醇聯合治療組、多柔比星治療進展后序貫紫杉醇治療組和紫杉醇治療進展后序貫多柔比星組，結果顯示，多柔比星+紫杉醇聯合治療組患者的客觀緩解率和無進展生存時間均優于單藥序貫治療組，但3組患者的總生存時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[126]。一項薈萃分析顯示，單藥序貫化療具有延長無進展生存時間的優勢，雖然聯合化療組患者的客觀有效率明顯增高，但未明顯延長無進展生存時間[127]。兩個研究均顯示聯合治療組的不良反應風險較高（粒細胞缺乏性發熱風險顯著增高）。

8 不能手術的局部晚期乳腺癌

8.1 診治原則

針對不能手術的局部晚期乳腺癌患者，首先要給予粗針穿刺活檢，以明確病理診斷，并使用免疫組化法檢測ER、PR、HER2和Ki-67等生物學指標；另外，還要給予全面的分期檢查。因為此類患者容易存在遠處轉移，所以專家組推薦優先選擇胸部CT和腹部CT檢查，而不是胸部X線平片和腹部超聲檢查，也可以考慮PET-CT檢查。局部晚期乳腺癌的治療應強調多學科綜合治療，包括全身性治療、手術和放療，目的是獲得局部控制和長期生存。

8.2 新輔助治療后的手術治療

在經全身治療和（或）放療等有效的新輔助治療后，部分患者可獲得手術機會。大部分患者可以進行乳腺切除聯合腋窩淋巴結清掃術，小部分療效較好的患者可以考慮進行保乳手術。

8.3 局部晚期炎性乳腺癌的治療

專家組建議：局部晚期炎性乳腺癌的治療可與局部晚期非炎性乳腺癌相似，首先選擇全身治療。在后續手術方式的選擇上，對于大部分患者，即使是全身治療效果較好的患者，也推薦進行乳腺切除聯合腋窩淋巴結清掃術。不推薦術后立即進行局部重建手術，即使獲得病理學完全緩解，也需給予局部放療（胸壁+淋巴結引流區）[49-52]。

9 特殊轉移部位的治療

9.1 肝轉移

目前亟需前瞻性、隨機對照臨床試驗來評價乳腺癌肝轉移局部治療的價值。因為尚無隨機對照臨床試驗的數據提示肝轉移病灶的局部治療能夠延長患者的生存時間，所以在進行局部治療前，醫生必須告知患者這一事實。局部治療僅適用于身體狀況好、轉移部位局限于肝、無肝外轉移病灶且全身治療效果好的患者；需要綜合考慮各種治療方式，包括手術、立體定位放療、肝內灌注化療或其他治療方式。有文獻報道，39例乳腺癌肝轉移患者接受肝轉移灶切除術，中位隨訪60個月，從肝病灶切除開始，患者的無病生存時間和總生存時間分別為29.4和43.0個月，1、3、5個月生存率分別為84.6%、64.1%和38.5%，提示外科手術切除能夠延長此類患者的長期生存時間[103]。

9.2 惡性胸腔積液

惡性胸腔積液需要全身治療聯合或不聯合局部治療。胸腔積液的患者必須進行胸腔穿刺來明確診斷，有癥狀的患者建議接受胸腔積液引流。惡性胸腔積液患者雖然可以考慮接受胸腔灌注藥物治療，包括順鉑、博來霉素、生物調節劑等，但其最佳治療方式仍有待臨床試驗的進一步探索。

9.3 胸壁和區域淋巴結復發

9.3.1 手術治療 胸壁轉移或區域淋巴結復發的患者很可能同時存在遠處轉移，因此，需要接受包括胸部、腹部和骨骼檢查在內的全面分期檢查。當評估結果提示手術風險小且可行時，此類患者可接受手術治療。

9.3.2 放射治療 復發區域未經放療的患者可接受局部區域的放療。對于復發區域接受過放療的患者，胸壁復發區域的再次放療需慎重考慮，僅適用于個別患者。

9.3.3 藥物治療 針對僅局部復發而無遠處轉移的患者，在局部手術聯合或不聯合放療治療后，建議行化療、內分泌治療和（或）抗HER2治療的全身治療。

在首次出現局部復發的患者中，激素受體陰性患者進行全身化療可以改善預后，激素受體陽性患者進行內分泌治療可以改善預后。

全身治療方式的選擇應根據腫瘤生物學特征、既往治療情況、無病生存時間和患者自身因素（如伴隨疾病和患者意愿等）來決定。

9.3.4 姑息治療 對不能進行根治性局部治療的患者，姑息性的全身治療應遵循轉移性乳腺癌的治療原則。這些患者也可接受姑息性的局部治療。

9.4 骨轉移

9.4.1 藥物治療 有骨轉移的轉移性乳腺癌患者應在全身治療中常規聯合使用骨改良藥物（如雙膦酸鹽、地諾單抗）。

9.4.2 手術或放療 當骨轉移灶引發患者持續的或固定部位的疼痛時，需進行影像學檢查以明確病理性骨折的發生情況（將要發生或已發生）。如果病理性骨折位于長骨，可予以外科固定及后續放療，并需要進行整形外科的評估。如果疼痛部位沒有明確的骨折風險，可進行放射治療。

9.5 腦轉移

9.5.1 脊髓壓迫的處理 脊髓壓迫屬于腫瘤急癥，如果出現相應的神經系統癥狀及體征，應立即檢查并進行處理。醫生應對可能受壓的部位及鄰近部位進行充分的影像學檢查，推薦采用MRI檢查。一旦出現脊髓壓迫，需要急診外科（神經外科或整形外科）評估是否予以外科減壓；如果不能實施減壓/固定術，可予以急診放療或椎體成形術。

9.5.2 某些特殊情況的處理 對孤立的或數目有限的、有切除可能的腦轉移灶，可進行外科切除或放射治療，對某些不可切除的腦轉移也可進行放射治療。

9.5.3 局部治療的選擇 HER2陽性腦轉移的轉移性乳腺癌患者的生存時間可長達幾年，應避免治療所致的長期毒性作用。在合適的情況下（如腦轉移灶的數目較少），不良反應較小的局部治療（如立體定向放療）相對于全腦放療可作為首選。

9.5.4 腦轉移的發生情況 轉移性乳腺癌患者腦轉移的發生率為5%～16%，且不同亞型間的發生率不同，三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌腦轉移的發生率較高[128]。

9.5.5 腦轉移的主要治療原則 一部HER2陽性乳腺癌腦轉移治療指南推薦的主要原則包括：①預后良好且僅有單個病灶的腦轉移患者，可根據轉移灶的大小、手術切除的可行性和有無癥狀，選擇下述5種方式進行治療：局部手術聯合術后放射治療；立體定向放射手術（stereotactic radiosurgery，SRS）；全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT），聯合或不聯合SRS；分次立體定向放射治療（fractionated stereotactic radiotherapy，FSRT）；SRS，聯合或不聯合WBRT。治療后，推薦每2～4個月進行1次腦部MRI檢查以監測腦轉移情況。②預后良好且轉移灶數目有限（2～4個）的患者，治療選擇包括有癥狀且較大病灶的手術治療聯合術后放療，對其他較小的病灶則行SRS；WBRT，聯合或不聯合SRS；SRS，聯合或不聯合WBRT。具體治療的選擇取決于轉移灶可否切除和有無癥狀。③存在彌漫性病灶或廣泛轉移但預后相對較好的患者，以及有癥狀的軟腦膜轉移患者，可采用WBRT。④預后較差的患者，指南建議采用WBRT、最佳支持治療和（或）姑息治療。

10 支持和姑息治療

專業的支持和姑息治療，特別是控制癥狀的治療，在進展期乳腺癌的治療中發揮至關重要的作用。該領域主要關注的是有效的鎮痛治療，包括使用足量的嗎啡。疼痛治療藥物，如嗎啡及其具有較高性價比的衍生物，對腫瘤相關癥狀的控制十分重要。

致謝：

本共識指南獲得了中國女醫師協會、中國抗癌協會和北京大學的支持，是由中國女醫師協會乳腺疾病研究中心組織編寫更新的第3版指南。

在這里，我們還感謝在指南撰寫和推廣之初孫燕院士、沈鎮宙教授、張嘉慶教授親力親為的參與和指導；感謝中國女醫師協會會長喬杰、北京大學常務副校長詹啟敏教授和柯楊教授及北京大學腫瘤醫院季加孚院長、朱軍書記的支持和指導；感謝本指南在更新時CABC會議所有專家建議，并感謝北京大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科醫師在資料整理過程中所做的辛勤工作。

同時，希望本文能夠獲得乳腺癌領域工作者的關注，并對患者了解乳腺癌給予幫助，歡迎提出建議，以便做出進一步的改進和更新。