三陰性乳腺癌患者化療后記憶損害的研究

王尚虎，閔旭紅，宋彪，王夢潔，程懷東

1安徽省胸科醫(yī)院腫瘤放療科，合肥 230022

2安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，合肥 230601

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的第一大惡性腫瘤，是一類異質(zhì)性較為明顯的腫瘤，化療是其主要治療方法之一。化療相關(guān)認知障礙（chemotherapyinduced cognitive impairment，CICI）是指在化療過程中或化療后所導(dǎo)致的記憶、注意力、執(zhí)行功能等認知功能的改變[1]。乳腺癌CICI以記憶力損害改變尤為顯著，對患者的影響甚至超過了乳腺癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[2-3]。近年來，乳腺癌CICI頗受學(xué)者的關(guān)注，是國際會議的重要議題之一，乳腺癌CICI存在異質(zhì)性，其機制尚不確定。記憶是人腦對經(jīng)歷過事物的識記、保持和再認，它是進行思維、想象等高級心理活動的基礎(chǔ)。記憶按照保持時間的長短分為長時記憶、短時記憶和瞬時記憶。迄今，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者化療后的記憶損害特征尚無報道。本研究基于認知心理學(xué)模型，探討了TNBC患者化療后的記憶損害特征，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2012年1月至2015年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科收治的80例女性乳腺癌患者，作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理學(xué)檢查確診為乳腺癌；②接受過6個周期輔助化療；③經(jīng)檢查無腦轉(zhuǎn)移和其他遠處轉(zhuǎn)移；④視力或矯正視力正常，聽力可，可以自由配合完成檢查；⑤卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥80分；⑥無語言、智力等障礙；⑦中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100×109/L；⑧谷草轉(zhuǎn)氨酶及谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍正常上限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前曾接受過輔助放療、內(nèi)分泌治療或靶向治療；②伴有明顯的焦慮、抑郁等精神癥狀；③既往或現(xiàn)在有腦血管意外事件、癲癇等；④藥物或酒精依賴；⑤使用影響腦功能的藥物如鹽酸美金剛、神經(jīng)節(jié)苷脂、吡拉西坦等；⑥妊娠或哺乳期婦女。觀察組患者的平均年齡為（48.50±9.98）歲，平均受教育時間為（6.49±3.60）年。另選取80例健康女性作為對照組，對照組的平均年齡為（48.31±8.31）歲，平均受教育時間為（7.03±3.61）年。觀察組和對照組的年齡和受教育時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。觀察組中，TNBC患者40例，非TNBC患者40例，分別作為A組和B組。A組和B組患者的年齡、受教育時間、病理類型、化療方案比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 A組與B組患者的基線特征

1.2 研究方法

觀察組患者在完成輔助化療6個周期后的2周內(nèi)進行中文版簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）[4]及修訂韋氏記憶量表（Wechsler memory scale，WMS）[5]測查。均在安靜、舒適無干擾的環(huán)境下由專人測查。MMSE量表主要包括5個方面：定向力（時間定向、地點定向）、記憶力（語言即刻記憶、延遲記憶）、注意力及計算力、回憶能力、語言能力。共30小題，總分為30分，得分越高表示精神狀態(tài)越好。修訂WMS量表主要包括3個方面：①長時記憶3個分測驗，包括個人經(jīng)歷、時間空間（定向）、數(shù)字順序關(guān)系；②短時記憶6個分測驗，包括視覺再認、圖片回憶、視覺再生、聯(lián)想學(xué)習(xí)、觸摸測驗、理解記憶；③瞬時記憶，即背數(shù)。全部測驗需1～2 h，為了避免持續(xù)測查引起的疲勞對結(jié)果造成影響，在測查過程中受試者可根據(jù)情況休息2～3次，每次10 min。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MMSE 評分的比較

觀察組患者化療后的MMSE評分為（26.65±1.78）分，低于對照組的（28.25±1.23）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.155，P＜0.05）。A組患者化療后的MMSE評分為（26.15±1.89）分，低于B組的（27.15±1.51）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.615，P＜0.05）。

2.2 WMS評分的比較

A組和B組患者化療后的長時記憶（經(jīng)歷、定向）評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A組患者化療后的長時記憶（計數(shù)、累加）、短時記憶（再認、圖片、再生、聯(lián)想、觸摸、理解）和瞬時記憶（背數(shù)）評分均低于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 A組與B組患者WMS評分的比較

3 討論

Wefel和Schagen[6]的研究報道，17%～75%的乳腺癌患者化療后存在不同程度的認知功能障礙，以記憶損害尤為顯著。本課題組前期研究也報道了乳腺癌CICI，且記憶力損害存在異質(zhì)性[7-8]。本研究采用操作方便、信度和效度均較高的認知量表來評價乳腺癌患者化療后記憶力的變化，結(jié)果顯示，乳腺癌患者化療后存在不同程度的認知功能障礙，同時還發(fā)現(xiàn)TNBC患者化療后的長時記憶損害存在不均質(zhì)性。

乳腺癌CICI的確切機制尚不明確，仍在探索研究中。部分化療藥物可致促炎性細胞因子釋放，降低血腦屏障的保護性，導(dǎo)致細胞毒藥物進入血腦屏障，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中細胞因子的表達水平，增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成記憶功能障礙[9]。然而蒽環(huán)類藥物不易通過血腦屏障，主要是通過化療藥物所致的細胞凋亡、抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞的再生和降低長期記憶突觸再生能力，造成記憶力損害[10]。化療藥物可能會擾亂蛋白質(zhì)合成，從而阻礙記憶的整合過程[11]。因此，CICI發(fā)生的機制可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管的損傷和特定區(qū)域腦結(jié)構(gòu)和功能的改變。

近年來腦功能成像的研究為探索CICI的發(fā)生機制提供了很多有益的證據(jù)，大量研究證實海馬和額顳葉與記憶、注意、情緒等認知功能有關(guān)。Kesler等[12]研究顯示，乳腺癌患者化療后雙側(cè)額顳葉白質(zhì)、左側(cè)胼胝體、左下額枕束區(qū)域的各向異性分 數(shù) 值（fractional anisotropy，F(xiàn)A）明顯降低 。Deprez等[13]研究顯示，乳腺癌患者化療后大腦或大腦區(qū)域之間的連接區(qū)域減少，并且雙側(cè)額頂區(qū)激活與短時記憶密切相關(guān)。Lepage等[14]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者化療后灰質(zhì)體積減少，治療后1個月患者的額葉和顳葉區(qū)域部分可恢復(fù)。Askren等[15]對化療后腫瘤患者的腦磁共振成像（MRI）進行研究，結(jié)果表明，顳葉、額葉、小腦區(qū)及左側(cè)丘腦灰質(zhì)密度降低。Conroy等[16]結(jié)合視聽覺N-back任務(wù)觀察了化療后3～10年的乳腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療后乳腺癌患者右側(cè)楔前葉及左側(cè)顳中回的激活程度降低，且左前額葉皮質(zhì)的激活程度與化療后的時間呈負相關(guān)。磁共振彌散張量成像顯示，乳腺癌患者化療后額葉、腦白質(zhì)神經(jīng)束減少，腦白質(zhì)參與認知功能，因此腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化也可能與認知有關(guān)[17]。Mcdonald等[18]通過基于體素的形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，化療后乳腺癌患者的額葉灰質(zhì)密度下降，額葉形態(tài)學(xué)發(fā)生改變。上述研究表明，化療后乳腺癌患者中與認知相關(guān)的特定大腦結(jié)構(gòu)和功能變化是認知障礙的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

TNBC是一類具有特殊生物學(xué)行為和臨床特征的乳腺癌亞型，具有侵襲性強、復(fù)發(fā)率高及預(yù)后差的特點。本研究通過認知心理學(xué)模型測查發(fā)現(xiàn)，TNBC和非TNBC患者化療后的長時記憶（經(jīng)歷、定向）評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；TNBC患者化療后的長時記憶（計數(shù)、累加）、短時記憶（再認、圖片、再生、聯(lián)想、觸摸、理解）和瞬時記憶（背數(shù)）評分均低于非TNBC患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中短時記憶的損害與McDonald等[19]的研究結(jié)果基本一致。但長時記憶損害存在不均質(zhì)性，提示分子分型不僅與乳腺癌的治療及預(yù)后有關(guān)，而且可能與CICI的發(fā)生有關(guān)。

海馬區(qū)和額顳葉等大腦區(qū)域廣泛地分布著雌激素受體與孕激素受體，雌激素和孕激素通過腦內(nèi)相應(yīng)的受體結(jié)合，改變特定區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能，使特定大腦區(qū)域的代謝發(fā)生改變，進而影響認知功能。TNBC患者體內(nèi)的雌激素受體和孕激素受體均為陰性，雌、孕激素很難與對應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮神經(jīng)保護作用，這可能是TNBC患者化療后記憶損害嚴(yán)重的主要原因。記憶損害不均質(zhì)性的具體發(fā)生機制尚需進一步研究。本研究為深入探索乳腺癌患者化療后記憶損害的發(fā)生機制提供了依據(jù)，但由于研究時間短、樣本量小，存在局限性，仍需今后加大樣本量進一步研究。

綜上所述，乳腺癌患者化療后存在總體認知功能損害，且TNBC患者的短時記憶和瞬時記憶損害較非TNBC患者顯著，長時記憶損害存在不均質(zhì)性。