局部晚期乳腺癌改良根治術后多西他賽同步放化療的療效及安全性

李丹丹，朱小娟，趙芳宗，亢崇照

河南科技大學第一附屬醫院放療科，河南 洛陽 471000

乳腺癌是常見惡性腫瘤之一，是起源于乳腺上皮組織的惡性腫瘤，其中99%發生于女性，僅1%發生于男性，相關調查報道，中國乳腺癌發病率居女性惡性腫瘤首位，嚴重威脅患者的生命安全[1]。乳腺癌根治術是臨床治療乳腺癌的常用術式，但早期乳腺癌癥狀并不明顯，多數患者確診時已錯過了最佳的手術時機，因此，晚期患者僅通過乳腺癌根治術并不能明顯提高生存率，對預后改善無明顯作用，而術后的輔助化療能夠有效減少局部復發風險及遠處轉移風險[2]。目前，臨床對具備術后放化療指征的局部晚期乳腺癌根治術患者予以同步放化療治療，但考慮到放化療對患者生活質量的影響，放化療的有效性和安全性尚存在爭議[3-4]，蒽環類與紫杉類藥物序貫放化療方案是臨床治療高危浸潤型乳腺癌的優先選擇，但該化療方案的治療時間較長[5]，傳統的先化療后放療模式不僅延長放療時間，還增加了局部復發風險；且相關研究顯示，延遲化療患者更易出現遠處轉移[6]。因此，本研究旨在探討局部晚期乳腺癌改良根治術后多西他賽同步放化療及序貫治療的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2016年1月河南科技大學第一附屬醫院收治的局部晚期乳腺癌根治術患者。納入標準：①符合《中國抗癌協會乳腺癌診斷指南與規范（2016年）》[7]中關于乳腺癌相關診斷標準；②術前經病理組織學或細胞學檢查確診；③臨床分期（TNM）[8]為Ⅲ～Ⅳ期；④行乳腺癌根治術治療，具備手術適應證；⑤卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60分；⑥臨床資料完整。排除標準：①B超、X線等檢查顯示遠處轉移；②身體狀況較差或過敏體質；③接受靶向治療或內分泌治療；④合并其他惡性腫瘤；⑤合并造血系統、神經系統、消化系統及免疫系統疾病；⑥生存期＜6個月；⑦合并精神疾病；⑧合并心、肝、腎等重要器官嚴重功能不全或障礙；⑨哺乳或妊娠期婦女。依據納入和排除標準，本研究共納入90例局部晚期乳腺癌患者，均為女性，依據放化療模式分為同步放化療組（n=48）和序貫放化療組（n=42）。同組放化療組患者年齡28～62歲，平均（42.84±8.69）歲；TNM分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期22例；Ⅳ期患者中肝轉移11例，肺轉移8例，腎轉移3例；腫塊位置：右側25例，左側23例；腫塊直徑1.8～3.9 cm，平均（2.46±0.73）cm；手術時間 63～85 min，平均（73.43±7.46）min。序貫放化療組患者年齡27～64歲，平均（43.79±7.92）歲；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期18例；Ⅳ期患者中肝轉移10例，肺轉移6例，腎轉移2例；腫塊位置：右側22例，左側20例；腫塊直徑 1.9～4.0 cm，平均（2.53±0.81）cm；手術時間 61～86 min，平均（72.55±8.01）min。兩組患者年齡、臨床分期和腫瘤部位等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均于乳腺癌根治術后3周內接受環磷酰胺+氟尿嘧啶+表柔比星（FEC）序貫多西他賽（T方案）化療：第1天，環磷酰胺500 mg/m2，靜脈滴注；氟尿嘧啶500 mg/m2，靜脈滴注；表柔比星100 mg/m2，靜脈滴注，21 d為1個周期，共治療3個周期；此后第1天，多西他賽100 mg/m2，靜脈滴注，21 d為1個周期，共治療3個周期。同步放化療組在多西他賽化療階段予以放療，序貫放化療組患者化療結束后1～3周行輔助放療，放療方案：采用6MVX射線及調強放射治療胸壁野，50 Gy/25 F，共5周；采用6MVX射線單野照射鎖骨，50 Gy/25 F，共5周。放化療期間密切監測兩組患者的血常規，若必要可予以粒細胞集落刺激因子改善患者因放化療造成的中心粒細胞減少，以此增強放療過程中的抗腫瘤效應，保證放化療可以順利如期進行。

1.3 觀察指標

①依據改良實體瘤療效評價標準[9]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有靶病灶均無動脈期增強；部分緩解（partial response，PR），靶病灶增強掃描動脈期的直徑總和縮小≥30%；疾病進展（progressive disease，PD），靶病灶增強掃描動脈期的直徑增大≥20%或出現新的腫瘤病灶；病情穩定（stable disease，SD），靶病灶的縮小程度未達到PR標準，且增大程度未達到PD標準。有效率（%）=（CR+PR）例數/總例數×100%。②治療前后，抽取兩組患者外周靜脈采血3～5 ml，以3000 r/min，離心半徑15 cm，離心15 min后收集血清，-20℃低溫保存，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，采用酶化學發光法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。③采用門診、電話、走訪等形式，對患者進行為期3年的隨訪，每3個月一次，進行X線胸片、心電圖、心臟彩超、血常規等項目檢查，以末次隨訪患者主訴、臨床癥狀、影像學結果等綜合判斷遠期療效。以患者死亡或出院后3年為隨訪終點，比較兩組患者3年生存率。④依據美國腫瘤放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOC）放射損傷分級標準及血液學毒性評價標準[10]評估兩組患者的不良反應發生情況，分為0～4級。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

同步放化療組患者的治療總有效率為45.83%（22/48），與序貫放化療組患者的40.48%（17/42）比較，差異無統計學意義（χ2=0.262，P=0.609）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前后，兩組患者VEGF、CEA水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者VEGF、CEA水平均低于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

指標V E G F（p g/m l）C E A（μ g/L）治療前治療后治療前治療后1 3 5.6 2±2 9.6 3 1 1 0.6 9±3 0.1 6*6.1 2±1.2 8 4.0 9±1.0 1*1 3 6.1 9±3 2.0 4 1 1 2.0 4±2 8.7 3*6.2 1±1.1 7 4.1 2±0.9 7*時間同步放化療組（n=4 8）序貫放化療組（n=4 2）

2.3 預后情況的比較

同步放化療組、序貫化療組患者的中位生存時間分別為26個月、25個月；同步放化療組患者的3年生存率為79.17%（38/48），與序貫放化療組的69.05%（29/42）比較，差異無統計學意義（χ2=1.206，P=0.272）。（圖 1）

圖1 同步放化療組（n=48）和序貫放化療組（n=42）局部晚期乳腺癌患者的生存曲線

2.4 不良反應發生情況的比較

同步放化療組患者3～4級不良反應總發生率為12.50%（6/48），與序貫放化療組患者的11.90%（5/42），差異無統計學意義（χ2=0.007，P=0.931）。（表3）

表3 兩組患者的3～4級不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，中國患病率雖在全球范圍內較低，但隨著飲食結構變化、生活壓力的日益增大，近年來，乳腺癌患病率呈明顯上升趨勢。臨床早期診斷及個體綜合治療的不斷完善，乳腺癌病死率已有效控制[11]，改良根治術是局部晚期患者的主要治療方式，而術后綜合放化療則可有效控制疾病進展，避免惡性發展，提高患者的生存獲益。

目前，關于放化療的模式仍存在爭議，既往臨床主要采用先化療后放療的方式，能夠降低術后機體愈合等因素對放療產生的影響，且化療可消滅潛在微小轉移病灶，有研究調查了中國10年前乳腺癌放療現狀并進行分析，結果顯示，約70%的乳腺癌治療采用先化療后放療的模式[12]。隨著新型化療藥物的出現及應用，臨床治療局部晚期乳腺癌時多在蒽環類方案的基礎上序貫使用紫杉類藥物，能夠明顯提高患者的生存率。本研究所采用的多西他賽是一種新型紫杉醇衍生物類抗腫瘤藥物，其主要通過促進微管蛋白裝配成微管，并抑制其解散，從而固定微管束與微管，同時促進細胞微管蛋白聚集、抑制其多聚化，抑制細胞的有絲分裂，最終導致細胞凋亡[13]。國外相關研究對1999例乳腺癌患者進行觀察，結果發現，與FEC方案治療患者相比，序貫3周多西他賽的乳腺癌患者的疾病無進展生存率由65.8%提高至70.2%，總生存率亦由78%提高至83.2%，局部復發率降低15%，病死率降低25%，表明FEC方案序貫紫杉類藥物治療高危局部晚期乳腺癌患者是可行的有效方案[14]。相關研究顯示，蒽環類聯合紫杉類藥物是高危浸潤型乳腺癌優先選擇的化療方案，但此類患者術后化療后并未明顯增加局部復發率[15]。因此，放療仍是降低復發率、改善預后的重要手段。此種序貫化療方案時間明顯延長，若按照傳統先化療后放療的治療模式，術后放療時間亦會隨之遷延，從而增加了局部復發的風險，因此，與放化療更好地結合，制訂局部晚期乳腺癌術后綜合治療方案仍是臨床研究的熱點。

本研究中同步放化療組患者于FEC序貫化療時同步進行術后放療，而序貫放化療組則于化療結束后1～3周行輔助放療，結果顯示，同步放化療組患者的治療總有效率為45.83%，與序貫放化療組患者的40.48%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。表明同步放化療雖然提高療效的效果并不明顯，但也有改善趨勢。通過隨訪比較兩組生存分析可知，同步放化療組中位生存期為26個月，3年生存率為79.17%，序貫放化療組中位生存期為25個月，3年生存率為69.05%，兩組生存情況比較均無明顯差異，但同步放化療組的中位生存時間及生存率略優于序貫放化療組，亦證實了上述觀點，同步放化療雖不能使患者獲得明顯的生存獲益，但有延長生存周期趨勢，與國外關于化療及放療順序的大樣本相關研究結果相一致[16-17]。

VEGF能夠特異性地與血管內皮結合，刺激血管內皮細胞增殖，并為內皮細胞遷移與腫瘤細胞轉移提供基礎[18]；CEA則是一種可溶性糖蛋白，其結構較為復雜，早期在結腸癌組織中發現，隨后在肺癌、腺癌及其他惡性腫瘤中發現其水平明顯升高[19]。本研究選取VEGF、CEA作為乳腺癌血清腫瘤標志物，檢測結果表明，治療后，兩組患者的VEGF、CEA水平均有改善，但組間比較仍無明顯差異，說明同步放化療與傳統先化療后放療模式比較，療效相近，改善血清腫瘤標志物水平效果相似。

放化療期間的主要不良反應為白細胞減少，本研究結果顯示，同步放化療組3～4級白細胞減少率稍高于序貫放化療組；而在非血液毒性方面，同步放化療組3～4級胃腸道反應稍低于序貫放化療組，且兩組治療期間多為1～2級不良反應，同步放化療組患者3～4級不良反應總發生率為12.50%，與序貫放化療組患者的11.90%比較，差異無統計學意義（P＞0.05），且所有患者均順利完成治療，未出現因放化療不良反應而導致治療中斷或延遲，說明同步放化療模式安全可靠。Burstein等[20]通過對40例乳腺癌術后患者予以阿霉素（doxorubicin，ADM）配合環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）化療序貫紫杉類藥物3周同步放療，結果發現，患者放射性肺炎發生率明顯上升，限制性毒性明顯。本研究采用FEC化療方案序貫多西他賽同步放療，胃腸道、白細胞減少、骨髓抑制等不良反應明顯減少，認為與紫杉類藥物劑量選取、給藥方式及采取同步放化療相關。本研究仍存在不足之處，本研究納入的樣本量較少且為回顧性分析，隨訪時間亦較短，還有待擴大樣本量，延長隨訪時間，開展前瞻性、中心對照研究。

綜上所述，局部晚期乳腺癌改良根治術后予以多西他賽同步放化療具有較好的臨床效果，雖未顯著提高患者的生存獲益，但生存時間有所延長（未達到統計學差異），且并未明顯增加毒性反應。