重組人5型腺病毒注射液聯合半相合自然殺傷細胞免疫治療卵巢癌惡性腹腔積液1例

查竺芹，雷開鍵

（宜賓市第二人民醫院 腫瘤科，四川 宜賓 644000）

1 病例資料

女性患者，54 歲，2017年9月因反復咳嗽、咳痰、胸痛、腹脹于宜賓市第二人民醫院就診，胸腹部CT 示胸腹腔積液；左中上腹可見多個囊實性腫塊，最大長徑約6.4 cm，考慮多為腹膜轉移瘤。血CA125＞600 u/ml。胸水及腹水中均找到癌細胞，免疫組織化學染色示：P53（+++）、CA125（+）、WT-1（+）、HBME-1（+）、ER（+）、PAX8（+）、CK7（+）、Vim（-）、CEA（-）、CK5/6（-）、PR（-）、CK20（-）、Villin（-）、CDX-2（-）、CR（-）、TTF-1（-）、NapsinA（-）及Ki67（+，約50%），支持該細胞來源于卵巢（漿液性腺癌）。臨床診斷為：卵巢癌伴腹腔、胸膜腔廣泛轉移，晚期。由于患者要求不脫頭發，分別2017年9月給予吉西他濱靜脈+卡鉑腹腔灌注化療，2017年10月給予吉西他濱靜脈+卡鉑胸腔灌注化療。2017年11月復查提示卵巢癌原發病灶及腹膜病灶均較前縮小或減少，胸腹腔積液較前減少。后由于患者化療后骨髓抑制嚴重，分別于2017年11月、2017年12月行吉西他濱+奈達鉑靜脈化療2 周期；復查示病灶較前進一步縮小或減少。患者無法耐受雙藥靜脈化療，于2017年12月、2018年1月行吉西他濱靜脈+卡培他濱口服化療2 周期。隨后患者由于靜脈化療血管條件差，要求只行卡培他濱口服化療，口服1 療程后未再來醫院復查。

2018年8月再次來院就診，胸部CT 示左側少量胸腔積液，雙側肺門及縱隔多發腫大淋巴結，較前明顯增多、增大。2018年8月27日行全腹部核磁共振提示右側卵巢長徑約為4.9 cm，左側卵巢長徑約為6.2 cm，卵巢表面凹凸不平，符合卵巢癌表現，較前稍增大，腹膜廣泛非均勻增厚，提示腹膜轉移瘤；腹腔中、大量積液（見圖1）。腫瘤相關抗原CA125 169.7 u/ml。人附睪分泌蛋白HE4 1159.1 pmol/L。提示腫瘤復發，患者為癌癥晚期，無手術機會，既往多次化療，效果欠佳，患者拒絕靜脈化療。在征得患者及家屬同意及簽署知情同意書后，患者自愿加入本試驗。經篩查后符合納入條件，2018年9月16日抽取患者兒子外周靜脈血200 ml 于實驗室進行NK 細胞培養增殖，使培養擴增NK 細胞數單次回輸達到5×109個，純度＞90%，活性＞90%，殺傷活性≥80%，培養擴增需14 ～16 d。2018年8月27日—2018年9月16日腹腔置管引流腹水5 100 ml。2018年9月18日予以H101 4 支（5×10 11 vp/0.5 ml/支）+0.9%生理鹽水20 ml 腹腔注射。2018年9月17日—2018年9月28日累計腹腔引流量1 000 ml（每次注射H101 前需將腹水引流至少量，這樣既不會因無腹水導致藥物局限于一處，也不會因腹水過多導致藥物稀釋藥效降低）。2018年9月29日再次采取上述配置方法給予H101 腹腔注射，注射后72 h，也就是待NK 細胞培養快結束時（約2 周左右），2018年10月2日回輸半相合NK 細胞（5×109個/d）連續4 d（2018年10月2日—2018年10月5日），2018年9月28日—2018年10月6日腹腔引流量800 ml。NK 細胞的培養及質控由杭州康萬達醫藥科技有限公司派的專家指導完成。休息1 周后，10月13日再次同上述配置方法予以H101 注射，10月16日—10月19日NK 細胞連續回輸4 d。之后未再引流腹水。整個治療結束后10 d 左右復查胸部CT 提示右側胸腔中量積液，左側胸腔少量積液。10月30日復查腹部核磁共振提示右側卵巢長徑5.5 cm，左側卵巢長徑6.3 cm，卵巢表面凹凸不平，較前稍增大，腹膜廣泛非均勻增厚，病變較前稍微增大；腹腔少量積液、較前減少（見圖2）。

圖1 腹部MRI

圖2 腹部MRI

2 討論

90%以上高級別漿液性卵巢癌與P53 突變有關[1]。H101 是利用基因工程技術刪除人5 型腺病毒E1B-55 kD 和E3 區部分基因片段而獲得的溶瘤性腺病毒，可在P53基因突變的腫瘤細胞中復制，但不能在正常細胞中復制[2]。H101 在大量復制的同時，原位裂解腫瘤細胞釋放病毒元素、腫瘤抗原及表達相關因子通過直接溶瘤、打破免疫耐受、表達調控基因等機制發揮抗腫瘤作用[3-5]。但是腫瘤局部微環境是一個免疫抑制狀態，全身免疫細胞在數量、功能及活性上均有不同程度缺陷，僅僅依靠自身的免疫系統很難有強大的抗腫瘤免疫反應。結合H101 在腫瘤局部釋放招募信號的抗腫瘤作用，溶瘤病毒腫瘤局部注射并聯合半相合NK 細胞回輸，其抗腫瘤作用可相補。有學者報道半相合NK 細胞過繼治療具有抗原性弱，發生排斥反應少，安全性好等優點[6-7]。

患者治療期間注射H101、回輸半相合NK 細胞后，出現不同程度乏力、低熱，最高體溫38.2℃，予以退熱等對癥處理。患者治療期間腹水引流量從平均255 ml/d 下降至90 ～100 ml/d，最后腹水消失，無腹水時間達到2 個月，療效好。總體來說H101 聯合半相合NK 細胞治療卵巢癌腹水是有效和成功的，副作用可耐受，安全性較好。