卒中后肢體痙攣治療的研究進展

陳莉琳，黃牡丹，鄭海清

《中國腦卒中防治報告2018》顯示：目前我國卒中現患人數約1242萬，每年新發卒中約403.09/10萬[1]，卒中后肢體痙攣的發生率約40%[2-3]。痙攣是一種上運動神經元損傷綜合征，是以速度依賴的牽張反射增強及腱反射亢進為特征的運動、感覺障礙。目前卒中后肢體痙攣治療的手段主要為藥物治療和非藥物治療，由于痙攣發生、發展的機制尚未明確，導致理論上可行的治療手段多樣，但各種治療方案的標準無法一致。本文就卒中后肢體痙攣治療的研究進展進行綜述。

1 藥物治療在卒中后肢體痙攣治療中的應用

1.1 口服藥物 目前，美國食品藥品監督管理局批準用于痙攣治療的口服藥物有巴氯芬、替扎尼定、丹曲林三種[4]。巴氯芬為γ-氨基丁酸的衍生物，可與γ-氨基丁酸受體結合，抑制興奮性神經遞質的釋放；替扎尼定是中樞α2-腎上腺素受體激動劑，作用于腦和脊髓的突觸前α2受體，抑制興奮性神經遞質的釋放；丹曲林是阿諾堿受體結合劑，通過影響鈣離子的釋放，達到松弛肌肉的治療效果。雖然抗痙攣口服藥物可以部分緩解痙攣，但其存在不能靶向結合痙攣肢體的神經突觸，治療效果隨時間遞減，有毒副作用（如嗜睡、認知障礙、靜脈血栓等）等問題，故臨床上并不單獨應用口服藥物緩解痙攣，而是結合其他康復治療手段進行綜合的抗痙攣治療[5]。

1.2 注射藥物 常用于肢體痙攣治療的注射藥物有巴氯芬、酒精、苯酚及肉毒毒素。作用機制亦為結合γ-氨基丁酸，抑制興奮性遞質的釋放，鞘內注射巴氯芬主要用于中度痙攣患者的治療，一般采用鞘內持續緩慢泵入的注射方式，鞘內注射巴氯芬，其在改善患者疼痛、提高生活質量和提升個人滿意度上優于傳統口服藥物[6]。

注射用酒精和苯酚可通過損傷支配痙攣肌肉神經的神經軸突，使神經纖維脫髓鞘達到治療痙攣的效果，注射位點為運動纖維進入肌肉處，其治療費用僅為肉毒毒素的1%[7]，且起效快。但其選擇性低，易致感覺障礙和軟組織纖維化，限制了這類藥物的應用。

對痙攣肌肉的神經肌肉接頭位點進行肉毒毒素注射可暫時遏制痙攣，以輔助其他治療手段實現痙攣“緩釋期”的治療效應最大化[8]。目前美國食品藥品監督管理局批準上市的肉毒毒素生物制劑有A型肉毒毒素、B型肉毒毒素及A型肉毒毒素中的xvfs亞型。注射用肉毒毒素比注射用巴氯芬、酒精及苯酚的安全性更高、效果更顯著[9]，但部分患者在注射肉毒毒素一段時間后會出現肉毒毒素耐受、治療效果不佳的情況。有文獻報道這可能與肉毒毒素中和抗體的產生相關，而中和抗體的產生則與高劑量、短間期、多次注射等因素有關[10]。但有研究表明使用中和抗體診斷肉毒毒素耐受的特異性為99.6%，敏感性僅為56%，即中和抗體不一定會導致肉毒毒素耐受的發生，注射療效的差異還可能與注射靶肌肉、注射劑量以及注射技術等相關，具體的原因、機制仍有待研究闡明[11]。

為了更好地錨定神經肌肉接頭位點，減少藥物使用劑量，降低不良事件發生率，有學者引入了三維神經支配區成像技術（3-dimensional innervation zones imaging，3D-IZI）識別信號極化反轉位點，用以標定注射點的三維位置，實驗表明3D-IZI在識別注射位點具有良好的可信度[12]。但也有學者發現無論是將神經肌肉接頭還是將肌腹作為注射靶點，兩組間的電生理指標和臨床指標均無明顯差異，這可能與肉毒毒素能抑制膽堿能神經遞質釋放，阻止乙酰膽堿釋放到神經肌肉接頭處有關[13]；而2010年的肉毒毒素使用及管理的國際共同聲明中表明，雖然大多數臨床醫師認為大肌肉的注射位點應分散，但專家組意見為其療效是否比在神經肌肉接頭集中注射更佳仍需進一步的研究證實，且肉毒毒素注射劑量需因人而異[14]。

綜上所述，痙攣藥物介入的時機、劑量、注射靶點及對藥物不良反應的控制，仍是臨床上亟待解決的問題。

2 非藥物治療在卒中后肢體痙攣治療中的應用

2.1 傳統療法 目前臨床上最常用的治療痙攣的傳統手段包括：牽伸治療、Bobath技術、夾板療法、強制性運動療法、作業治療、傳統中醫治療、體外沖擊波治療、振動療法、溫熱療法及冷凍療法等。

牽伸治療是臨床上最常用的痙攣治療手段，其基于牽伸可使肌節延展性升高這一理論，應用外力牽伸肢體，達到緩解肌肉痙攣、松解軟組織粘連、改善局部血液循環等治療效應[15]。但有研究表明牽伸治療不能改善痙攣、提高關節活動度和緩解疼痛[16]。

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Bobath技術是指通過抑制不正常的姿勢、病理性反射或異常運動模式達到控制痙攣、提高患者日常生活活動能力的一種技術，有臨床試驗支持Bobath技術可以降低卒中后肢體痙攣患者的損傷程度及肌肉張力，促進痙攣患者運動功能的恢復[17]；但有研究表明，對痙攣肢體進行Bobath技術干預后，患者H反射潛伏期時長、H反射波幅最大值/M波波幅最大值等反映脊髓前角運動神經元興奮性的肌電指標未見明顯改變，故Bobath技術改善卒中后肢體痙攣的效用有待進一步的研究[18]。

抗痙攣夾板固定患肢于中立位或功能位，以達到治療痙攣的目的[19]。雖然抗痙攣夾板不需人工護理、可長時間應用，但臨床研究結果表明抗痙攣夾板的應用并不能降低患者改良Asworth量表（modified Ashworth scale，MAS）評分、脊髓前角運動神經元的興奮性及改善患者關節活動度[20]。

強制性運動療法（constraint-induced movement therapy，CIMT）則通過限制非偏癱側手的代償運動，抑制不良運動模式，重建有效運動軌跡緩解痙攣[21]。該治療方法源于“習得性廢用（learned unuse）”這一理論，即患肢的本體感覺去傳入導致患者傾向于使用健側手（即使患側手仍殘存功能）導致患側手進行性功能失用；而痙攣的發生與本體感覺去傳入有關，故“習得性廢用”正反饋式地減少本體感覺傳入，或許促進了痙攣的發生發展。CIMT可降低卒中后痙攣的電生理指標和MAS評分[22]，但CIMT的具體機制及治療效益仍需進一步探索。

針灸是傳統中醫療法中常用于痙攣治療的手段之一，目前有研究表明針灸治療可以治療緩解卒中后肢體痙攣。針刺痙攣肌肉的拮抗肌可降低α和γ神經元興奮性，促進突觸前抑制；另外，針灸后F波相關指數和H反射相關指數即時降低，提示脊髓前角運動神經元在治療后興奮性下降[23]。溫針灸療法結合艾灸和針灸能提高局部組織的代謝率、擴張血管、降低周圍神經興奮性，達到緩解痙攣的效果，溫針灸在解痙、提高患者運動功能及日常生活能力方面要優于電針療法和純針灸療法[24]。

推拿也是傳統中醫治療中用以改善卒中后肢體痙攣的手段之一，有研究表明在卒中后3個月內接受推拿治療可明顯降低痙攣肢體的MAS評分、提高Fugl-Meyer評分，且效果持續時間可長達6個月[25]。傳統中醫治療肌肉電生理指標的變化模式、治療機制以及與其他治療手段在緩解痙攣中作用的比較仍需進一步闡明。

體外沖擊波是一種通過物理學介質（空氣或氣體）傳導的機械性脈沖壓強波，可能通過調節一氧化氮的產生，影響脊髓神經元及肌梭的興奮性，降低肌肉纖維化的程度。2018年一項Meta分析證實了沖擊波可改善患者MAS評分、改良Tardieu量表評分、H/M指數及關節活動度；但由于F波及H反射潛伏期時長在治療前后并沒有明顯變化，故作者認為體外沖擊波對痙攣的治療效應有待進一步研究[26]。

溫熱療法可降低F波指數及MAS評分，提高Brunnstrom分期，改善患者的感覺功能，且溫覺相關激活區域囊括基底節，而基底節恰是痙攣患者最常受累的部位[31]。石蠟療法是溫熱療法的一種，不僅能改善患肢的痙攣程度、疼痛，且患者在治療后表現出更佳的運動控制能力[32]。冷凍療法可降低傳入神經元及肌梭的敏感性，緩解痙攣，但不能改善患者背屈、跖屈和步態[33]，目前對冷凍療法治療卒中后肢體痙攣的研究仍較少，未來仍需進一步深入研究其機制及有效性。

近年來有研究證明，超聲技術不僅可以用于痙攣的評估，還可以通過調節血管一氧化氮的產生達到緩解患者痙攣發生的作用[34]。一項對比超聲及沖擊波治療卒中后肢體痙攣效果的隨機對照研究發現，超聲和沖擊波治療均可以改善患者改良版改良Asworth量表（modified modified Asworth scale，MMAS）評分、關節活動度及被動跖屈力矩，但痙攣的緩解沒有產生有臨床意義的功能改善，也沒有降低脊髓運動神經元的興奮性，且超聲和沖擊波治療組上述指標的組間差異無統計學意義[35]。2014年Picelli等[36]研究發現超聲治療并不及A型肉毒毒素有效。

綜上所述，傳統康復治療手段在緩解肢體痙攣上有一定的療效，但各治療手段間的療效差異尚未明晰，上述治療手段緩解痙攣的機制有待進一步的研究。

2.2 經顱和外周電刺激 經顱直流電刺激（transcranial direct currency stimulation，tDCS）基于雙側大腦間競爭抑制模型[37]，利用低強度電流（1～2 mA）作用于目標腦區，實現對大腦功能的調控。tDCS陽極電極片放置在患側增加目標腦區興奮性，陰極電極片放置在健側抑制目標腦區的興奮性，健側電刺激相較于患側電刺激更能緩解卒中患者的肢體痙攣癥狀[38]；但也有研究表明tDCS治療組和對照組的痙攣治療效果并無明顯差異[39]。2016年一項Meta分析發現tDCS治療痙攣無效[40]，這可能與納入Meta分析的各組試驗樣本量不齊、聯合治療方案不同、結果測量手段不統一及臨床數據異質性大等因素有關。tDCS在痙攣治療中的療效仍需要多中心、大樣本的臨床研究進一步驗證。

外周電刺激可分為經脊髓直流電刺激（trans-spinal direct current stimulation，tsDCS）和經皮神經電刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）。在動物實驗中，tsDCS既可增加小鼠肌張力，也可以通過下調Na-K-Cl協同轉運蛋白亞型1（Na-KCl cotransporter isoform 1，NKCC1）降低小鼠肌張力[41-42]；在T11～T12段對C3～T6段脊髓損傷患者進行tsDCS的臨床試驗結果顯示，下肢脊髓反射的波幅增大，閾值降低，對脊髓環路的興奮性產生影響[43]，而脊髓興奮性增高正是痙攣發生的一環，故tsDCS可能有潛在的痙攣治療效果。TENS則通過調節Ⅰa類纖維突觸前抑制，降低MAS評分、Fmax/Mmax比值，延長H反射潛伏期、改善患者步行功能，但TENS治療前后綜合痙攣評估量表的評分無差異[44]。外周電刺激對痙攣的作用及機制有待進一步的探究。

2.3 經顱和外周磁刺激 經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）可通過調節腦區間的興奮性，重組腦網絡，達到治療痙攣的效果[45]。TMS的刺激方式主要包括重復經顱磁刺激（repetitive TMS，rTMS），短陣快速θ脈沖經顱磁刺激（theta burst stimulation，TBS），脈沖參數可控經顱磁刺激（controllable-pulse TMS，cTMS），單θ脈沖經顱磁刺激（single-pulse TMS，sTMS），雙θ脈沖經顱磁刺激（pair-pulse TMS，pTMS），成對關聯磁刺激和模式化經顱磁刺激等。

目前，卒中后腦網絡變化有以下兩種假說：一是半球間競爭抑制模型，用于描述卒中后結構保留區大的大腦半球間活動，即患側腦區活動下降，健側腦區活動相對增強，導致健側腦區競爭性抑制患側腦區活動；二是替代模型，用于描述結構保留區小的大腦半球間活動，即健側腦與患側腦的纖維連接增強，替代偏癱側肢體的功能[46]。

基于上述理論，有研究使用低頻TMS抑制健側皮質興奮性、高頻TMS興奮患側皮質治療卒中后肢體痙攣，結果發現兩種治療方案均能改善患者痙攣狀態[47]；還有研究發現高頻興奮健側皮質會使患者痙攣加重[48]。上述研究結果均與競爭抑制假說“健側腦區興奮性相對增高，抑制患側腦區活動”相符合。但在2018年的一項Meta分析中，研究者們并未發現可靠證據證實rTMS的痙攣治療作用[49]。2019年，Fisicaro等[50]在其Meta分析中發現高頻rTMS可以改善卒中患者痙攣、運動功能、肢體靈活性、平衡功能、失語、抑郁，而低頻rTMS治療痙攣的證據不足。綜上所述，抑制健側大腦活動對痙攣的治療作用并不明晰，TMS緩解痙攣的機制仍待進一步闡明。

T B S 包括連續性θ 脈沖磁刺激（continuous TBS，cTBS）及間斷θ脈沖磁刺激（intermittent TBS，iTBS）。TBS模擬海馬和皮質回路在處理運動、記憶過程中的產生的θ振蕩波，改變皮質的興奮性。cTBS可以通過抑制健側皮質興奮性，降低半球間抑制的程度，達到改善患者患側運動功能的目的[51]，但目前仍未有cTBS對卒中后肢體痙攣狀態影響的相關研究。而iTBS可能通過興奮患側皮質達到緩解痙攣的作用，但在一項關于iTBS的Meta分析及系統性評價發現，iTBS治療前后患者的MAS評分、肌電數值、生物力學指標均無差異，作者指出這并不能否認iTBS在治療痙攣上的作用，iTBS一過性地緩解痙攣的機制及其長期作用仍待闡明[52-53]。

重復外周磁刺激（repetitive peripheral magnetic stimulation，rPMS）通過下述兩種機制增加本體感覺的輸入信號來治療痙攣：第一種是PMS刺激肌肉產生節律性收縮，間接興奮機械感受器（如Ⅰa、Ⅰb及Ⅱ類纖維）；第二種是直接興奮感覺運動纖維[54]。上述兩種刺激均通過丘腦皮質和皮質間通路增加M1運動區的興奮性從而促進功能恢復及改善痙攣[55]。已有研究證明rPMS可即刻緩解卒中后痙攣[56]，顯著激活對側頂葉皮質和與扣帶回有纖維聯系的輔助運動區，同時雙側新紋狀體和小腦激活明顯減少[57]，由此可見rPMS可通過本體感覺神經元上傳信息調節皮質活動達到治療痙攣的效果。有學者提出使用線圈列陣或者使用多信道功能性磁刺激提高rPMS體表神經定位的準確性及神經纖維激活程度的控制能力，并證實了其有效性[58]。外周磁刺激還可以聯合經顱磁刺激對中樞運動通路進行功能狀態的評估和診斷。

2.4 新型康復手段 相較于傳統療法，機器輔助訓練在痙攣治療過程中表現出穩定性、可重復性更高等優點[59]，且機器能整合更多元更客觀的數據，實時做出回饋患者的生物信息，輔助醫師修改治療方案。近年來，基于肌動圖及肌電圖的多源信息采集整合分析及神經生物反饋[60]發展而來的新型康復手段是康復的研究熱點。有研究者使用香農熵作為表面肌電生物反饋治療的指標有效地改善了患者的痙攣程度和腕關節控制能力[61]；2019年，He等[62]研究發現，肌電結合生物反饋在降低患者痙攣、提高患者運動功能、步態穩定、神經肌肉控制和運動協調上均有良好的治療效果。Gandolfi等[63]對比機器人輔助治療及傳統手法在緩解痙攣中的作用研究發現，機器人輔助治療與傳統治療相比，患者MAS評分的改變沒有統計學差異。目前機器人治療痙攣效益的數據資料并不多，雖有小樣本試驗表明機器人輔助訓練有效，但機器人輔助訓練治療與其他治療痙攣的手段在療效上的差異仍需進一步深入研究證明。

綜上所述，卒中后嚴重的肢體痙攣會極大地影響患者的生活質量及社會參與能力，客觀識別及干預嚴重肢體痙攣具有重要的臨床意義。痙攣發生發展的病理生理學機制有待闡明，痙攣客觀評估手段仍有待研究，深入探究痙攣嚴重程度與運動功能恢復之間的關系，并進一步明晰多學科的診治方案以對卒中后的肢體痙攣進行適宜的干預。