肌酐比值、β-痕跡蛋白、脂聯素與妊娠期高血壓病情程度及與妊娠結局的關聯性分析

吳 畏，周 燕，戴素蓉，潘 瓊

(南京市中醫院婦產科，江蘇 南京 210006)

妊娠期高血壓(hypertension during pregnancy，HDP)是產科常見的嚴重并發癥，可致妊娠結局不良。目前HDP病因病機尚未完全清楚，臨床早期發現，對癥治療是控制病情進展，改善妊娠結局的關鍵環節。脂聯素(APN)是近年發現的一種脂肪組織所分泌蛋白質激素，其血清水平異常與肥胖、脂代謝異常、高血壓等關系密切[1]；正常情況人體內生肌酐清除率相對穩定，測尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)能避免時間、尿量、尿液濃度等影響，客觀反映尿蛋白含量，且操作簡便、快速[2]；β-痕跡蛋白(BTP)是一種反映腎小球濾過狀態的新型內源性標志物，可應用于早期評估腎功能損害情況，有研究顯示，即使在腎功能輕度損害中，BTP也具有較高敏感性[3]。已有研究證實，高血壓是一種與腎排泄功能密切相關的疾病[4]。目前上述三種血清因子在HDP發病中是否存在關聯性未見報告，本研究對此探究，旨在為臨床完善預警機制提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2019年7月我院收治的95例HDP患者(研究組)，納入標準：明確妊娠史；符合HDP診斷標準[5]；單胎妊娠；妊娠前體健，知情研究簽署同意書。排除標準：合并心、腦、腎等器質性疾病；多胎妊娠；合并心、腦、腎等器質性疾病；存在腫瘤疾病者；胎兒畸形者；存在溝通交流障礙者。95例HDP患者其中孕20周前出現高血壓21例，孕20周及以后新發高血壓74例。另選取同期正常妊娠女性95例為對照組。兩組年齡、孕次、孕周、體質量指數、飲食偏好等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法血清BTP、APN檢測：均空腹8 h后以非抗凝真空管取晨肘靜脈血3 ml，室溫凝固，離心10 min(3500 r/min)，取血清至液氮保存待測。測時取血清4 ℃解凍，恢復至室溫，雙抗體夾心酶聯免疫法測BTP、APN水平。ACR值測定：隨機留取患者3 ml中段尿，南京貝登醫療股份有限公司全自動生化分析儀(BS-220型)，免疫透射比濁法、磷鉬銨定時速率法測尿微量白蛋白、肌酐含量，計算ACR。

1.3 觀察指標分析ACR、BTP、APN與HDP關聯性。比較不同病情程度HDP患者ACR、BTP、APN水平。病情程度判定：妊娠期高血壓：孕期首次血壓≥140/90 mmHg、尿蛋白(-)；子癇前期輕度：孕20周后血壓≥140/90 mmHg、24 h尿蛋白定量≥0.3 g或尿蛋白(+)；子癇前期重度：血壓≥160/110 mmHg、24 h尿蛋白定量≥2.0 g或尿蛋白(++)。觀察兩組新生兒窒息、胎盤早剝、低蛋白血癥、羊水過少、胎兒生長受限等不良妊娠結局。比較研究組不同妊娠結局患者ACR、BTP、APN水平。

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以率表示，兩組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；相關性采用Pearson分析；Logistic回歸分析ACR、BTP、APN與HDP關系。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組ACR、BTP、APN比較研究組ACR、BTP高于對照組，APN低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組ACR、BTP、APN比較

2.2 ACR、BTP、APN與HDP關聯性以發生HDP作因變量，將ACR、BTP、APN作自變量，納入Logistic回歸分析模型，結果顯示，ACR、BTP、APN與HDP發生具有顯著關聯性(P<0.05)。見表3。

表3 ACR、BTP、APN與HDP關聯性

2.3 不同病情程度HDP患者相關指標比較不同病情程度HDP患者ACR、BTP、APN比較差異有統計學意義(P<0.05)，且輕度子癇前期者ACR、BTP高于妊娠期高血壓者，APN低于妊娠期高血壓者(P<0.05)；重度子癇前期者ACR、BTP高于輕度子癇前期者，APN低于輕度子癇前期者(P<0.05)。見表4。

表4 不同病情程度HDP患者相關指標比較

2.4 ACR、BTP、APN與HDP病情程度相關性ACR、BTP與HDP病情程度呈正相關性，APN與HDP病情程度呈負相關性(P<0.05)，見表5。

表5 ACR、BTP、APN與HDP病情程度相關性

2.5 兩組妊娠結局比較研究組不良妊娠結局發生率高于對照組(χ2=4.769，P<0.05)，見表6。

表6 兩組妊娠結局比較 [n(%)]

2.6 研究組不同妊娠結局患者相關指標比較不良妊娠結局者ACR、BTP高于正常妊娠者，APN低于正常妊娠者(P<0.05)。見表7。

表7 研究組不同妊娠結局患者相關指標比較

3 討論

HDP是妊娠期女性特有而又常見的多系統全身性疾病，我國患病率約9.4%～10.4%，是致妊娠結局不良的獨立危險因素[6]。目前臨床尚無有效的特異性標記物或檢測指標早期診斷HDP并評估嚴重程度。

HDP最典型臨床特征為孕20周后發生高血壓和(或)蛋白尿。24 h尿蛋白是臨床診斷公認尿蛋白定量“金標準”，但部分患者無緩慢漸進過程，短期內即發展為重度子癇前期[7]。有研究發現，人體每日內生肌酐排泄率相對恒定，檢測ACR能消除尿液濃度、時間等影響[8]。本研究檢測發現，正常妊娠女性平均ACR值0.19 g/mol，而HDP患者ACR值普遍高于參考值(P<0.05)，與葉夏斌等[9]報道一致。但部分學者持相反觀點，認為晨尿白蛋白/肌酐值與24 h尿蛋白定量更相關[10]。本研究檢測發現，ACR值<3.4 g/mol可基本排除與HDP發病關聯性。尿微量白蛋白是攜帶有負電荷的一種大分子蛋白，正常情況其難以透過腎小球濾過膜，HDP早期，腎組織已受累，腎小球毛細血管通透性升高，尿微量白蛋白可透過濾過膜被檢測到，其水平隨血壓升高而成比例增加，提示ACR可為臨床完善HDP早期預警機制提供參考依據。但目前有關ACR最佳截斷閾值與Ji等[11]報道存在差異，可能受人口特征及檢測方法等影響，尚無統一定論，需后期大規模、多中心研究論證。

BTP是小分子量單鏈糖蛋白屬，占據腦脊液蛋白含量的3%，以往主要應用于腦脊液漏的標志物。近年發現BTP還表達于心血管系統、腎臟等各組織細胞[12，13]。推測高血壓患者可能存在腎臟以外的器官組織損害。血清BTP應用于HDP評價是當前較新穎手段。本研究發現，研究組血清BTP水平顯著高于對照組，Logistic回歸分析，血清BTP與HDP發病關系密切(P<0.05)，可能與HDP患者存在腎臟、胎盤等多組織受累有關。BTP可催化前列腺素H2轉化為前列腺素D2，廣泛性參與血管舒張、炎癥反應等各種病理生理過程[14]。本研究相關性分析顯示，血清BTP與HDP病情程度呈正相關(P<0.05)，表明血清BTP表達與HDP病情關系密切，可作為病情診斷的重要因子。分析BTP高表達機制可能是，BTP是腎功能內源性標志物，其與各種親脂性化合物具有高度親和性，能特異性結合膽紅素、甲狀腺激素等，為上述物質細胞外轉運提供媒介，會反饋調節BTP持續生成[15]。

有學者提出，HDP發病中心環節是廣泛性血管內皮損害[16]。APN對血管功能、炎性細胞均具直接調控作用[17]。HDP患者機體存在某種因素誘導巨噬/單核細胞表達，造成大量炎癥因子釋放，損害血管內皮?；A研究顯示，APN可抑制成熟巨噬細胞活性控制炎癥早期反應，同時能逆轉腫瘤壞死因子等對內皮功能損害作用[18]。本研究顯示，HDP患者普遍存在血清APN低表達狀態，與學者王晉萍等[19]報道一致。推測：HDP患者APN過度消耗，同時再生障礙導致炎癥瀑布效應，加劇血管內皮損害可能是其發病發展的病理基礎之一。有學者發現敲除APN基因大鼠血管平滑肌增生，外源性補充APN可緩解增生現象，且APN可聚集在血管壁受損處抑制單核細胞增殖及吞噬細胞活化，證明APN對血管內皮具有保護功能[20]。本研究血清APN水平與HDP病情呈負相關(P<0.05)。分析可能是因血清APN表達降低，血管內皮炎癥損害加重導致胎盤血氧供給障礙引起。

本研究還發現，研究組不良妊娠結局者ACR、BTP高于正常妊娠者，APN低于正常妊娠者(P<0.05)，提示不良妊娠結局者普遍存在ACR、BTP、APN水平異常的共性。結合相關基礎研究[21，22]分析，孕婦妊娠期間受營養、滋養細胞侵襲異常及遺傳等多種因素影響，出現血壓升高癥狀，若未及時有效控制可誘發腎高壓致腎通透性改變，表現ACR升高，而機體營養物質流失可反饋調節BTP生成以與活性物質結合、轉運，滿足局部組織正常需求，同時APN作為血管壁保護物質，若HDP誘發因素未得到消除，不良刺激持續存在隨營養物質流失、血管損傷可致APN消耗性降低。

綜上可知，ACR、BTP、APN水平與HDP病情具有相關性，根據其水平變化可間接評估HDP病情程度，并為臨床診治、妊娠結局評估提供參考。