丹紅注射液聯(lián)合重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療急性腦梗死的療效及對(duì)血清氧化/抗氧化指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、神經(jīng)功能指標(biāo)的影響

夏月華，邱曉華

(1.江蘇省如皋市人民醫(yī)院急診科，江蘇 如皋 226570；2.南京鼓樓醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210000)

急性腦梗死(acute cerebral infarct，ACI)是常見(jiàn)的疾病，發(fā)病率占全部腦血管疾病75%，具有起病急、進(jìn)展迅速且病情危重等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅人類們生命健康[1]。既往研究[2，3]顯示，ACI患者體內(nèi)產(chǎn)生一系列復(fù)雜的病理改變，如血清學(xué)指標(biāo)改變，氧化產(chǎn)物水平上升，大量炎癥指標(biāo)釋放，損害機(jī)體；腦內(nèi)細(xì)胞因子如神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)等水平改變，影響神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)。目前，溶栓治療是ACI的有效措施，其中重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是常用的溶栓藥物，其溶栓效果較好，但存在治療時(shí)間窗問(wèn)題，發(fā)病6 h后治療效果不佳，也會(huì)因腦部血流恢復(fù)后對(duì)機(jī)體造成缺血再灌溉損傷[4，5]。而丹紅注射液是由丹參、紅花組成的中藥制劑，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)之功效，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，也可有效緩解腦缺血再灌注損傷以起到腦保護(hù)作用，使ACI患者受益[6]。但目前有關(guān)二者聯(lián)合用于治療ACI患者研究較少，本研究探討丹紅注射液聯(lián)合rt-PA溶栓治療ACI患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年6月至2018年6月我院收治的80例ACI患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)檢查確診；②發(fā)病至入院時(shí)間<6 h；③年齡50～75歲；④首次發(fā)病；⑤患者家屬知情，經(jīng)倫理委員會(huì)通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①活動(dòng)性出血或有急性出血傾向者；②既往有顱內(nèi)出血史者；③大面積腦梗死者；④合并惡性腫瘤者；⑤精神異常者；⑥凝血功能障礙者；⑦嚴(yán)重心、肺、肝等功能不全者；⑧臨床資料不全者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組各40例，兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法所有患者均給予常規(guī)治療，包括吸氧、降壓及顱內(nèi)壓、調(diào)脂、抗血小板、糾正水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療。對(duì)照組使用rt-PA溶栓治療：以0.9 mg/kg劑量取注射用阿替普酶(德國(guó)勃林格殷格翰公司，商品名：愛(ài)通立，批準(zhǔn)文號(hào)：S20110051，規(guī)格：20 mL/瓶)，最大劑量≤90 mg，首先靜脈推注10%注射液，余下90%的注射液于1 h內(nèi)靜脈滴注完。研究組使用rt-PA+丹紅注射液治療：rt-PA用法同對(duì)照組，靜脈滴注丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026866，規(guī)格：20 ml/瓶)，1次20 ml(用250 ml生理鹽水稀釋后使用)，1天1次。兩組均治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)治療前、治療2周后檢測(cè)如下指標(biāo)。①氧化/抗氧化指標(biāo)：抽取患者靜脈血5 ml，離心得到血清，使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、使用比濁法檢測(cè)丙二醛(MDA)、使用速率法檢測(cè)對(duì)氧磷酶-1(PON-1)。②炎癥指標(biāo)：抽取患者靜脈血5 ml，離心得到血清，使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清中的白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8、C反應(yīng)蛋白(CRP)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。③神經(jīng)功能指標(biāo)：抽取患者靜脈血3 ml，離心得到血清，使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平，試劑盒購(gòu)自于上海瑞番生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)①臨床療效：治療2周后，根據(jù)神經(jīng)功能缺損程(NFDS)及恢復(fù)情況評(píng)估療效。評(píng)分減少90%～100%，能正常生活，基本恢復(fù)病前狀態(tài)為基本治愈；評(píng)分減少46%～89%，部分可生活自理為顯效；評(píng)分減少18%～45%為有效；評(píng)分減少<18%為無(wú)效。②神經(jīng)功能缺損程度：治療前、治療2周后 NFDS量表[8]評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損，此量表總分45分，分為3個(gè)等級(jí)，輕度(1～15分)，中度(16～30分)，重度(31～45分)，分值越高，神經(jīng)受損越嚴(yán)重。③日常生活能力：使用Barthel指數(shù)(BI)量表評(píng)估患者的生活能力[9]，此量表含飲食、穿衣、洗澡等10個(gè)條目，總分100分，分值越大，表明生活能力越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較治療2周后，研究組總有效率高于對(duì)照組(χ2=4.501，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組神經(jīng)功能缺損比較治療2周后，兩組NFDS評(píng)分較治療前下降，且研究組評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組NFDS評(píng)分比較 (分)

2.3 兩組氧化/抗氧化指標(biāo)水平比較治療2周后，兩組ox-LDL、MDA較治療前降低而PON-1上升，且研究組上述指標(biāo)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組氧化/抗氧化指標(biāo)水平比較

2.4 兩組炎癥指標(biāo)比較治療2周后，兩組IL-6、IL-8、CRP、MCP-1水平較治療前下降，且研究組上述指標(biāo)水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組炎癥指標(biāo)比較

2.5 兩組神經(jīng)功能指標(biāo)比較治療2周后，兩組NSE水平較治療前下降而B(niǎo)DNF水平上升，且研究組上述指標(biāo)水平與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組神經(jīng)功能指標(biāo)比較 (μg/L)

2.6 兩組日常生活能力比較治療2周后，兩組ADL評(píng)分較治療前上升，且研究組評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表7。

表7 兩組BI評(píng)分比較 (分)

3 討論

ACI起病急，病情進(jìn)展迅速，若患者未得到及時(shí)有效的救治，易導(dǎo)致癱瘓，甚至死亡，嚴(yán)重威脅患者的生命安全，影響生存質(zhì)量。研究[10]證實(shí)，發(fā)生ACI后，能在短時(shí)間內(nèi)引起局部缺血組織發(fā)生不可逆性死亡，形成中心壞死區(qū)，使得神經(jīng)功能受損，但ACI早期缺血半暗帶附近尚有許多未完全凋亡的神經(jīng)元細(xì)胞，隨著機(jī)體代償機(jī)制激活與側(cè)支循環(huán)形成，缺血半暗帶區(qū)可得到一定血流灌注。可見(jiàn)，快速促進(jìn)缺血半暗帶區(qū)血流供應(yīng)的恢復(fù)，對(duì)緩解病情有非常重要的作用，有助于改善患者神經(jīng)功能及預(yù)后。

rt-PA是臨床上治療ACI患者的常用溶栓藥物，其與阻塞部位纖溶酶具有較高的親和性，可與纖溶酶形成復(fù)合體，加快疏通阻塞部位，恢復(fù)腦部血流量，挽救逆性神經(jīng)元細(xì)胞，也可使側(cè)支循環(huán)阻力降低，阻斷血小板聚集，且安全性高。但rt-PA溶栓治療存在時(shí)間限制，對(duì)擴(kuò)張血管作用微弱，也可能出現(xiàn)缺血再灌注損傷，需聯(lián)合其他藥物治療以保護(hù)缺血腦組織。丹紅注射液作為中藥制劑，其中丹參性寒味苦，入心、心包經(jīng)，入心包、通心竅，具有活血化瘀、行血止痛的作用；紅花味辛性溫，亦入心經(jīng)，辛散溫通，具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛的作用；二藥相須為用，具有良好的活血化瘀、通經(jīng)止痛的功效。周錦霞[11]研究指出兩藥聯(lián)用治療ACI患者，可有效提升療效，改善神經(jīng)功能。

ACI發(fā)生后受損的神經(jīng)細(xì)胞會(huì)釋放大量自由基，增加脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，引起一系列炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)一步損害腦組織。ox-LDL與MDA均為自由基作用于體內(nèi)脂質(zhì)而產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物，其中ox-LDL可抑制血管舒張因子NO活性，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮單核細(xì)胞粘附，并可增加炎癥因子的釋放，可加重缺血再灌注損傷；MDA則可加劇氧化細(xì)胞膜的損傷程度。PON-1是一種鈣離子依賴性酯酶，為特殊性抗氧化物質(zhì)，可有效抑制LDL的氧化，有研究[12]表明，PON-1可有效改善血管抗粘附能力，減輕氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體的損害，并可降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。另外，有研究[13]證實(shí)，ACI患者體內(nèi)IL-6、IL-8等炎癥因子大量上升，且腦梗死面積與這些炎癥因子水平呈明顯正相關(guān)，表明ACI的發(fā)生發(fā)展與炎癥因子的水平密切相關(guān)。本研究中，治療后研究組氧化/抗氧化指標(biāo)及炎癥指標(biāo)水平均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明研究組治療方案更有助于減輕機(jī)體氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，與既往研究[14]結(jié)果一致。這可能是因?yàn)閞t-PA可有效恢復(fù)腦部血流，縮小梗死面積；且丹紅注射液是將丹參與紅花按科學(xué)的配方提取而得的中藥復(fù)方制劑，活血化瘀效果較好，其可降低血液黏度，抑制血小板聚集，有擴(kuò)張血管，增加腦動(dòng)脈流量，改善微循環(huán)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、消除氧自由基，減輕氧化損傷，并可抑制炎癥反應(yīng)，降低炎癥因子對(duì)腦組織的損傷，從而改善氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)。

ACI發(fā)生發(fā)展也會(huì)引起腦內(nèi)細(xì)胞因子水平異常，NSE、BDNF是常用的腦功能損傷標(biāo)志物，可反映患者的病情變化。NSE是一種參與糖酵解的烯醇化酶，存在于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)，維持神經(jīng)元細(xì)胞膜興奮性，當(dāng)神經(jīng)組織受損時(shí)可被大量釋放進(jìn)入血液；BDNF是一種堿性蛋白質(zhì)，主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，在神經(jīng)元生長(zhǎng)分化過(guò)程中起到重要作用，可促進(jìn)神經(jīng)元再生，有效修復(fù)神經(jīng)組織損傷，神經(jīng)組織受損其水平會(huì)降低，二者可作為評(píng)估神經(jīng)損傷及修復(fù)的標(biāo)志物。本研究中，治療后研究組患者NSE、BDNF水平顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明研究組治療方案可有效促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。這同樣是由于rt-PA的溶解血栓作用，丹紅注射液可改善血液循環(huán)、增加腦動(dòng)脈流量、抑制血小板聚集，抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抑制缺血再灌注損傷，保護(hù)腦細(xì)胞，并促進(jìn)組織纖溶酶激活物的釋放及血栓溶解等作用，兩藥聯(lián)合協(xié)同增效，有效改善腦梗死后神經(jīng)功能損傷。另外，治療后研究組患者BI評(píng)分顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明研究組治療方案可有效提升患者生活質(zhì)量。

綜上所述，對(duì)于缺血性腦卒中患者，應(yīng)用丹紅注射液聯(lián)合rt-PA溶栓治療效果顯著，不僅可有效降低氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，還能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高日常生活能力，有較好的應(yīng)用價(jià)值。