無糖型強力枇杷露的精神性依賴評價試驗

邵田莉，陳昕昕，張曉潔，林舒紅， 黃秋平，廖振江，蔡溢，諶紅獻*

（1.中南大學湘雅二醫院精神衛生研究所， 國家精神心理疾病臨床研究中心，精神疾病診療技術工程研究室， 湖南省精神病學與精神衛生重點實驗室，長沙 410000； 2.深圳市康寧醫院，深圳 518000）

強力枇杷露是在止咳枇杷露的基礎上添加罌粟殼煉制而成[1]，因為罌粟殼的原因對于強力枇杷露的關注不僅僅在于臨床效果，還有很多關于強力枇杷露的成分嗎啡、可待因及罌粟殼含量的研究。有研究通過實驗檢驗市面上的強力枇杷露的罌粟殼等成分并不符合國家標準[2-3]，并且也有報導強力枇杷露的成癮的案例[4]，然而關于強力枇杷露的成癮性并沒有過多的研究。雖然枇杷露屬于中成藥，因為含有嗎啡等阿片類藥物這類導致成癮的成分，對于強力枇杷露的成癮性研究是很重 要的。

藥物成癮一直是世界性的問題，會造成成癮者的精神和軀體損害，屬于一種慢性疾病[5]，精神依賴是成癮的根本特征，診斷為物質成癮時必須要存在精神依賴，而不一定要有戒斷反應。精神依賴是指使用物質后產生的愉快滿足感，這種愉快滿足感就會促使使用者反復使用該藥物，即通常所說的渴求的狀態和強迫性覓藥的行為。藥物成癮的主要行為學特征：反復覓藥，付出更多努力獲得，即使忍受有害結果[6-7]，這些特殊的行為學特征使成癮的研究比其他精神疾病的研究更好地在實驗動物上進行模擬。

自身給藥是研究藥物獎賞機制及藥物成癮行為的重要模型之一。動物通過一定的行為，例如鼻觸、壓桿等行為主動覓藥行為，可以研究給藥動機及主動強迫性用藥行為[8]，本研究將使用自身給藥模型來探討無糖型強力枇杷露的精神依賴性。

1 材料和方法

1.1 實驗動物

成年健康雄性SD 大鼠、初始體重（200±20）g，SD 大鼠進入正式實驗前，置于12 小時明暗節律的動物房內一周適應，期間予以自由飲食。

1.2 實驗藥物及器材

需要的藥物有無糖型強力枇杷露、無糖型強力枇杷露+蔗糖、美沙酮 、美沙酮+蔗糖、蔗糖、無糖型強力枇杷露模擬劑、酒精。器材主要是寧波安來軟件科技有限責任公司的實驗動物自身給藥系統 （圖1）。

圖1 實驗箱

1.3 實驗分組

將50 只SD 大鼠分為無糖型強力枇杷露組，以下簡稱枇杷露組；無糖型強力枇杷露+蔗糖組（起始蔗糖為10%），以下簡稱加糖枇杷露組；美沙酮（0.4 mg/ml）+蔗糖組（起始蔗糖為10%），以下簡稱加糖美沙酮組；無糖型強力枇杷露模擬劑組，以下簡稱模擬劑組；蔗糖組（起始蔗糖為10%）共5 組，每組10 只。

1.4 實驗方法

自身給藥箱有兩個鼻觸孔，左側為有效鼻觸孔，右側為無效鼻觸孔。當SD 大鼠未觸動有效鼻觸時房燈亮，當觸動有效鼻觸時房燈滅，左側鼻觸燈亮，啟動給藥泵給藥，給藥時間為20 秒，期間左側鼻觸處于不應期，SD 大鼠在此期間觸動左側鼻觸，給藥泵不會連續給藥。實驗開始前測量每只SD 大鼠的體重（g）。在實驗過程的前7 天，實驗開始首先以FR1 模式（即1 次有效鼻觸，1 次給藥），訓練時間為2 h/d。當SD 大鼠訓練一周有效鼻觸穩定后，且自身給藥的有效鼻觸連續三天不低于前一天的75%[9]，逐漸將加糖組的10%蔗糖減少至2%[10]。當自身給藥的有效鼻觸連續三天變化不超過前一天的20%后，自身給藥模式改為FR5（固定比率：即SD 大鼠5 次有效鼻觸，1 次給藥），每次有效鼻觸的不應期均為20 秒，每天2 小時，FR5 模式訓練7 天后，予以PR3-4（累進比率：即第三次獎賞條件需要四次有效鼻觸，是在自身給藥系統中常用的實驗模式。反應條件采用一個指數公式獲得，5*EXP[0.2*（Step）]-C1，數據序列為1，2，4，6，9……，）累進模式進行測試，即第一次1 次有效鼻觸，予以一次給藥；第二次2 次有效鼻觸，予以一次給藥；第三次則需第4 次有效鼻觸，予以一次給藥；第四次則需要8 次有效鼻觸，予以一次給藥，依次類推每只SD 大鼠測2 小時，記錄最后的有效鼻觸及給藥次數（如流程圖3）。

圖3 研究流程

2 實驗結果

實驗時長27 天，根據表4 的結果顯示：在測試程序下無糖型強力枇杷露組的SD 大鼠的自身給藥次數低于模擬劑組（P=0.032）、蔗糖組（P=0.045）及加糖美沙酮組（P=0.000），并且都有明顯的統計學差異。無糖型強力枇杷露組和加糖枇杷露組間的自身給藥次數沒有統計學差異（P=0.467）。加糖枇杷露組的SD 大鼠自身給藥次數與模擬劑組無顯著的統計學差異，與蔗糖組也無明顯的統計學差異。加糖枇杷露組的自身給藥次數低于加糖美沙酮組的自身給藥次數，有明顯的統計學差異（P=0.002）。模擬劑組的自身給藥次數低于加糖美沙酮，具有顯著的統計學差異（P=0.013）；蔗糖組的自身給藥次數也低于加糖美沙酮組，也存在著明顯的統計學差異（P=0.009）。

表1 SD 大鼠PR3-4 測試的給藥次數

3 討論

在嗎啡、海洛因、可卡因、甲基苯丙胺等物質均已成功建立成癮動物模型[11-12]；自身給藥動物模型還應用于神經藥理學等方面來研究藥物成癮的機制[13]。雖然自身給藥模型的建立受到多方面的影響，包括實驗對象、藥物因素、環境和應激[14-21]，但是自身給藥動物模型在成癮物質的研究中具有良好的表面效度、結構效度和預測效度，在成癮研究中得到了廣泛應用[22]。

在本研究中，將SD 大鼠分為枇杷露組、加糖枇杷露組、加糖美沙酮組、模擬劑組、蔗糖組共5 組進行試驗。無糖型強力枇杷露中含有嗎啡等成分，在此實驗中之所以選擇美沙酮作為陽性對照，是因為在既往的研究中，口服嗎啡不能成功建立的精神依賴的成癮模型[23]。而美沙酮屬于μ 阿片受體激動劑，藥效和嗎啡的效果相似，都具有鎮痛，同時也會產生呼吸抑制、縮瞳及鎮靜的作用，可以口服，使用方便，在臨床上予以阿片類物質的成癮的脫毒治療，既往有美沙酮成癮的案例[24-25]。因為實驗所選擇的鹽酸美沙酮性狀為淡黃色、味苦，在實驗前，進行的預實驗中單純的美沙酮組，SD 大鼠即使觸動有效鼻觸，因為美沙酮味苦，SD 大鼠也不去飲用，導致SD 大鼠的有效鼻觸明顯下降。所以我們參考了既往針對酒精的研究，通過配制含10%蔗糖的溶液增加口感，在實驗的過程中逐漸將蔗糖減至2%[10]。為消除蔗糖的影響，我們添加了蔗糖組，并與陰性對照（模擬機組）相比沒有明顯的統計學差異。

本研究結果中，不含罌粟殼物質的模擬劑組的SD大鼠的自身給藥次數高于其他組（除美沙酮組外），相比較沒有統計學差異，但自我給藥次數卻僅低于美沙酮組，位列第二。根據既往的研究，罌粟殼味酸、苦澀，影響SD 大鼠飲用口感；并且阿片類藥物作用于延髓嘔吐中樞，既可以直接興奮第四腦室底部的催吐化學感受器產生催吐作用，又刺激前庭器，顯著增加催吐效應，導致惡心、嘔吐感。這些都可能導致SD 大鼠不愿飲用含有罌粟殼的枇杷露。

結果顯示含有嗎啡、可待因等阿片類藥物的加糖枇杷露組的SD 大鼠的給藥次數低于加糖美沙酮組的給藥次數，并具有顯著性差異。在既往的研究中嗎啡、可待因等阿片類藥物均成功建立自身給藥成癮模型，在本研究中出現和既往研究不同的原因可能與既往的阿片類藥物自身給藥模型是靜脈自身給藥模型，藥物的生物利用度較口服自身給藥高，另外一個原因是SD 大鼠自由主動飲用的無糖型強力枇杷露未達到成癮的劑量。

加糖枇杷露組的SD 大鼠給藥次數平均為8.4 ml，換算成60 kg 成人的劑量約為428 ml，可以認為約10倍臨床推薦劑量（45 ml/d）以內，無糖型強力枇杷露不會導致產生精神依賴。在臨床應用時按照說明使用藥物時無須過度擔心無糖型強力枇杷露的精神依賴性。

4 結論

SD 大鼠經過 26 天訓練及1 天測試的結果顯示，可以認為低于約10 倍臨床推薦劑量（約428 ml）的無糖型強力枇杷露可能不會引起精神依賴。