原發性肝臟神經內分泌癌的臨床與影像學表現

饒艷鶯 王曉江 張和軍 李敏峰 許淑桂 方燕紅

福建省腫瘤醫院 福建醫科大學附屬腫瘤醫院，福建省福州市 350014

神經內分泌腫瘤(Neuroendocrine neoplasms, NENs)相對罕見，是一類起源于全身各處的神經內分泌細胞的高度異質性腫瘤[1]。神經內分泌腫瘤主要發生于消化系統(73.7%)和肺(25.1%)，發生于肝臟的神經內分泌腫瘤大部分是轉移性的，肝臟原發性神經內分泌癌(Primary hepatic neuroendocrine carcinoma，PHNEC)極為罕見，發生率約為0.17%[2-3]。由于其極低的發病率，國內外闡述肝臟原發性神經內分泌癌臨床特征和影像學表現的文獻較少，本文選取我院收治的5例肝臟神經內分泌癌患者作為分析對象，回顧性分析了其臨床特征和影像學表現，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2010年3月—2019年6月間經病理證實的5例原發性神經內分泌癌病例。其中男3例，女2例，年齡38～67歲，平均年齡(66.7±10.9)歲。

1.2 影像檢查方法 2例患者行腹部增強螺旋CT檢查，3例患者行MR增強檢查。CT檢查采用飛利浦256排brilliance iCT進行上腹部平掃及動態增強掃描，層距層厚5mm，矩陣512×512，注射對比劑(對比劑用量2ml/kg,速度2.5～3ml/s)后行三期掃描，動脈期25～30s，門脈期65s，延遲期120s。MR檢查采用飛利浦Achiva 3.0T磁共振，先行使用呼吸觸發技術的脂肪抑制快速恢復快速自旋回波T2加權圖像(FRFSE T2WI,TR/TE=9 000/91.7ms；矩陣 192×320；NEX 4；ETL 24)，同反相位T1加權圖像(同相TR/TE=225/4.8ms；反相TR/TE=225/2.3ms)，彌散加權成像(DWI，b值=0和800sec/mm2；TR/TE=10 588/61ms；矩陣 96×130;NEX 4)，以上序列層厚6mm，層距1mm。之后行三期動態增強掃描(TR/TE=4.1/2.0ms；翻轉角15°；層厚 6mm；無層間距；矩陣180×320；FOV 440mm×440mm)，動脈期，門靜脈和延遲期分別于注射對比劑后25s、60s和180s進行采集。

1.3 圖像分析及病理檢查 所有圖像由2位放射科醫師分別進行分析，記錄腫瘤數量、大小、位置，CT平掃密度、MR平掃信號特點及CT、MR增強圖像強化方式、強化程度，有無出血、壞死、脂肪、液化等情況，并記錄MR圖像的表觀擴散系數(ADC)值(感興趣區選取為病灶的實行部分，避開病灶內壞死)。本院5例PHNEC患者均行穿刺活檢，病理行HE染色及免疫組化染色檢查，結果經2位病理科醫師復核。

2 結果

2.1 臨床特征 5例患者中，3例患者主訴腹痛，1例患者主訴腹脹，1例患者無明顯不適。實驗室檢查顯示5例患者血清AFP均在正常范圍，其余血清腫瘤標志物(CEA、CA199、CA125、NSE等)檢查提示3例患者出現異常升高。肝功能檢查示4例患者存在肝功能異常，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)和堿性磷酸酶(ALP)出現一項或多項升高。所有患者均無肝炎、肝硬化及肝臟腫瘤家族史，見表1。

表1 5例患者一般資料及檢查結果

2.2 影像學表現 5例患者均表現為肝臟內多發結節、團塊影，較小病灶邊界不清，病灶較大時邊界清晰，最大病灶長徑為4.6～15.1cm，病灶內可見壞死囊變，均未見出血、脂肪、鈣化，1例患者病灶可見包膜。2例患者伴有肝臟增大，另有2例患者伴有腹腔、腹膜后淋巴結腫大。5例患者均無遠隔轉移。3例患者行腹部CT檢查顯示病灶平掃均呈低密度，較大病灶內常見更低密度壞死區，增強后動脈期可見不規則環形強化，門脈期及延遲期強化程度呈漸進性改變，均呈相對低密度，部分病灶內見低密度不強化區，未見包膜強化，1例患者伴有病灶遠端肝內膽管擴張(見圖1)。2例患者行腹部MR掃描顯示病灶信號不均勻，呈T1WI低信號T2WI高信號，DWI及ADC圖像提示病灶彌散受限明顯，ADC值分別為 0.678×10-3mm2/s及0.835×10-3mm2/s，增強后1例患者病灶動脈期呈不規則環形強化，門脈期及延遲期強化程度呈漸進性改變，均呈相對低信號，伴肝內膽管擴張，另1例患者病灶動脈期邊緣明顯強化，門脈期對比劑向中央填充，周邊強化減弱，平衡期病灶中央明顯強化，可見包膜強化(見圖2)。

圖1 47歲男性CT平掃及增強檢查

圖2 38歲男性MR平掃及增強檢查

2.3 病理學 5例患者穿刺活檢后經常規病理及免疫組化證實為肝臟神經內分泌癌。HE染色見腫瘤細胞呈圓形或卵圓形，嗜酸性，巢狀或腺管狀分布，間質纖維化、局灶壞死、囊變可見，免疫組化染色結果顯示5例患者Syn及CD56均為陽性，3例患者CgA陽性，2例患者CgA陰性(見圖3)。

圖3 47歲男性PHNEC患者病灶穿刺活檢病理切片及免疫組化結果

3 討論

根據2018年IARC/WHO分類框架共識，神經內分泌腫瘤一詞既包括分化良好的神經內分泌瘤(Neuroendocrine tumors，NETs)，也包括分化差的神經內分泌癌(Neuroendocrine carcinomas,NECs)，因其均有神經內分泌標志物的表達，如突觸素(Synaptophysin,Syn)、嗜鉻素A(Chromgranin,CgA)、神經特異性烯醇化酶(Neuron specific enolase,NSE)等。NECs被定義為高級別腫瘤，具有惡性組織學和生物學行為[4]。PHNEC發病率極低，可能起源于膽管周圍散在的神經內分泌細胞，腫瘤生長緩慢，預后較好。PHNEC發病年齡分布廣，無明顯性別差異，常不伴肝硬化或肝炎病史。約5%的PHNEC患者因腫瘤分泌血清素及其他血管活性激素而出現類癌綜合征，如皮膚潮紅、腹瀉、呼吸急促等[5]。本組有4例(80%)患者出現非特異性臨床癥狀，無1例患者出現典型類癌綜合征表現。5例患者均表現為肝內多發病灶，2例(40%)伴有腹腔、腹膜后淋巴結轉移，5例患者均不伴遠隔轉移，提示PHNEC遠處轉移較為少見。

PHNEC的治療前診斷較為困難，依靠排除肝外原發灶及病理確診，腫瘤標志物常處于正常范圍。本文中5例患者血清AFP均在正常范圍，其余腫瘤標志物異常的3例患者(60%)中，1例患者出現CA199升高，1例患者出現NSA、CA125升高，1例患者出現CEA、CA199升高。有研究顯示，血清5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)或24h尿5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid, 5-HIAA)水平或許為神經內分泌癌的有效實驗室指標，其敏感性為73%，特異性超過90%。血清CgA對診斷NEC亦有很大幫助，敏感度及特異度分別為87%～100%和92%[2]。本文中治療前未檢測患者血清5-HT、CgA及24h尿5-HIAA情況。

肝臟神經內分泌癌的診斷依賴病理和免疫組化檢查證實，免疫組化Syn、CgA、CD56陽性是診斷神經內分泌癌的重要依據，其中最為有效的標志物是CgA[6]。本文中所選5例患者均經穿刺活檢后病理及免疫組化證實為肝臟神經內分泌癌。

目前關于PHNEC的報道較少，有研究提示原發性神經內分泌癌CT平掃表現為低密度結節或腫塊，邊界較清，增強后動脈期呈邊緣樣強化，部分病灶內可見不強化的低密度區。MR掃描中呈T1WI低信號T2WI高信號，增強后動脈期呈明顯結節狀或邊緣樣強化，門脈期及延遲期呈明顯填充式持續強化，延遲期可有包膜強化。PHNEC壞死囊變常見。本文中4例患者增強后呈環形強化，1例患者呈動脈期邊緣強化，門脈期及延遲期填充式持續強化，與文獻報道相符。

PHNEC的影像表現需與轉移瘤、原發性肝細胞癌(HCC)或原發性肝內膽管細胞癌(ICC)相鑒別，轉移瘤常呈環形強化，在身體其他部位可找到原發灶或有腫瘤病史，而原發性肝臟神經內分泌癌為排除性診斷，即通過影像學檢查等方法證實其他部位不存在神經內分泌腫瘤而診斷[7]。原發性肝細胞癌CT平掃常為低密度，增強掃描呈“快進快出”強化特點，部分HCC病灶周邊可見延遲期假包膜強化，多合并肝硬化、門脈癌栓等。MRI平掃信號混雜，多為常T1長T2信號，可伴有脂肪變、出血、壞死和鈣化，強化方式與CT一致。原發性肝內膽管細胞癌CT平掃表現為低或等密度，MRI平掃呈T1WI低信號T2WI高信號，增強掃描動脈期周圍強化，門脈期及延遲期呈漸進性強化，中央可有壞死，常伴有肝內膽管擴張。結合臨床表現、實驗室檢查或影像學檢查不能排除PHNEC可能時，穿刺活檢應作為選擇的檢查方法之一。

原發性肝臟神經內分泌癌作為一種肝臟少見的惡性腫瘤，在日常診療過程中，對于沒有肝炎、肝硬化病史，血清AFP不升高，影像學檢查顯示肝臟多發病灶伴液化壞死，增強后邊緣強化的病例，應懷疑本病可能。通過對PHNEC的臨床特征、實驗室檢查及影像學表現進行綜合分析，可以提高治療前診斷水平。