HIF-PHI治療胃腸道腫瘤患者貧血的研究進展

鄭佳敏，陸 曄*

（蘇州大學附屬太倉醫院，江蘇 太倉 215400）

目前貧血癥的治療方法主要包括注射紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis stimulating agents，ESAs)、補鐵和輸血。由于輸血具有費用較多、輸血反應風險、鐵負荷過量以及易患輸血性肝炎等缺點，因此它的實用價值受到了限制。目前臨床應用的紅細胞生成刺激劑制劑也有可能引發高血壓、血栓等不良心血管反應甚至是死亡[1]。因此不斷探索基于替代紅細胞生成機制的更安全、更有效和可獲得新型的紅細胞生成刺激制劑以有效而安全治療腫瘤相關性貧血[2]。本文就低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor，HIFPHI）治療胃腸道腫瘤患者貧血方面做一綜述。

1 HIF與HIF-PHI定義、分子結構和生物學功能

低氧誘導因子（HIF）是一種廣泛存在于哺乳動物和人體細胞中的轉錄調節因子，能夠通過激活特定基因表達，刺激紅細胞生成，恢復氧平衡，是機體對于缺氧進行的生理穩態反應，可保護細胞免受損傷。其脯氨酸羥化酶域酶（PHD）是HIF降解反應的限速酶，可羥基化HIF的脯氨酸殘基。因此，HIF-PHI可參與調控HIF介導的下游基因表達，是一類新的激活HIF-α亞型(HIF-α亞型是缺氧對機體影響的主要介質)的小分子。能夠穩定HIF蛋白，增加內源性促紅細胞生成素的表達水平，增加鐵的利用率。

HIF是一種異源二聚體，由一個12kD的氧敏感HIF-α亞基和一個91-94kD結構性表達的HIF-β亞基組成。每個亞單位的氨基端均含有堿性的螺旋-環-螺旋構型和Per/Amt/Sim(PAS)結構。HIF-1α,由826個氨基酸構成，其兩個末端是感受缺氧信號的活性調控區域，C末端有一個富含脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸的氧依賴降解結構域和反式激活結構域。HIF-β又稱芳香烴受體核轉運子，是在細胞核中表達的組成型亞基，其活性并不受低氧影響。

因此針對HIF的HIF-PHI（如HIF-PHI之一[3]）可能有效治療腫瘤相關性貧血。HIF-PHI通過抑制HIF的降解，使機體在不缺氧的前提下繼續轉錄出相關基因，下調Hepcidin水平、升高EPO、增強EPO受體及轉鐵蛋白受體活性、升高轉鐵蛋白和銅藍蛋白水平等，可以有效增加內源性EPO合成，提高鐵利用率和Hb水平，進而改善貧血。Roxadustat與Epoetin Alfa相比，維持Hb水平的患者比例更高(低、中、高劑量組分別為59.1%、88.9%和100%，而接受Epoetin Alfa治療的患者分別為50%[4]。與目前市場上的主要藥物ESAs相比，HIF-PHI具有以下優勢[5]：口服給藥，方便便利；降低Hepcidin水平，改善鐵代謝；修復促紅細胞生成素分泌晝夜節律；降低總膽固醇值，同時降低了LDL，增加了HDL與LDL的比率；抗炎；抗纖維化功能；降低血小板計數，進一步保護心血管安全；調節神經營養因子，誘導腦缺血后的神經保護作用。

2 HIF在胃腸道腫瘤組織中的表達情況和血清中的表達情況

幾乎所有的人類腫瘤都會發生缺氧，因為不斷膨脹的癌細胞迅速超過滋養血管的生長速度，而且腫瘤血管功能低下和混亂，導致氧氣供應不足[6]。作為對腫瘤缺氧的響應，HIF在多種腫瘤組織中均有過表達，包括結直腸癌、乳腺癌、肺癌和胃癌等，并已被證明可增強腫瘤的侵襲性，與不良預后和抗癌治療相關[7]。胃癌細胞可以在低氧腫瘤微環境(TME)中促進HIF-1α的積聚，促進胃癌的惡性行為和轉移[8]。在HIF-1α水平作為胃癌預后指標的相關性研究中，通過蛋白質印跡和定量PCR（qPCR）測定了25個新鮮冷凍的胃癌組織和匹配的正常組織中HIF-1α mRNA和蛋白的水平。另外，進行免疫組織化學測定以測量124個胃癌組織和25個正常組織中HIF-1α的蛋白水平。結果發現，在胃癌組織中，HIF-1α的水平升高，且主要在核區域表達，胃癌組織中66.13%（82/124）呈陽性，而在正常組織中該值為32%（8/25）（P=0.001）。腫瘤組織中的HIF-1αmRNA和蛋白水平顯著高于正常組織。生存分析還顯示，HIF-1α高水平的GC患者的生存時間明顯短于低表達的GC患者。此外，HIF-1α表達增加還與腫瘤大小，TNM分期和腫瘤浸潤深度相關。這些結果與多元Cox回歸分析得到證實，并表明HIF-1α是GC預后的因素[9]。另一項研究也得到了相似結論，在胃腸道腫瘤的低氧狀態下，HIF-1α的表達水平明顯高于正常組[10]。

3 慢性病貧血的臨床特點

慢性病貧血(anemia of chronic diseases，ACD）是繼IDA后第2位高發的貧血[11]，常繼發于慢性感染、風濕性疾病、惡性腫瘤等，是臨床最常見的綜合征之一，本病以介導免疫或炎癥反應的細胞因子(如白細胞介素-6等）增多、Hepcidin升高為特征。ACD演變的全過程均與細胞因子有關，包括紅細胞壽命縮短、對EPO的反應遲緩、紅細胞系集落生成受損以及網狀內皮系統貯存鐵動員障礙。ACD主要表現為血清鐵、血清轉鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度降低,血清鐵蛋白升高、網狀內皮系統鐵滯留、紅細胞游離原卟啉增加和紅細胞攝鐵減少、骨髓內的鐵粒幼細胞減少等鐵代謝異常。貧血程度以以輕中度貧血為主，通常貧血發生于病變活動1～2個月之后。

4 HIF-PHI與Hepcidin、貧血的關系

HIF不僅能誘導EPO的表達，還能誘導EPO受體和促進巨噬細胞鐵儲存系統中鐵的吸收和循環的蛋白質的表達。Hepcidin是組織中鐵攝取和釋放的關鍵調節因子，通常受到紅細胞生成、貧血和缺氧的抑制。Hepcidin升高是功能性鐵缺乏和鐵限制性紅細胞生成的主要原因[12]。在HIF-PHI給藥后，Hepcidin水平顯著降低，HIF-PHI通過穩定鐵水平、改善轉鐵蛋白水平和增加MCV值，改善了鐵對紅細胞的功能傳遞值。

大量研究結果表明，HIF可作為鐵感受器，而HIF的穩定與Hepcidin抑制、腸道鐵吸收增加和鐵轉運酶增加有關。最近對HIF-2α基因敲除小鼠的研究表明，腸道HIF-2α不僅對小腸中鐵吸收基因的紅細胞生成誘導至關重要，而且對于有效的紅細胞生成所必需的血清鐵的增加也是至關重要的?？偠灾?，HIF-PHI可促進EPO的產生，抑制Hepcidin和改善鐵調節，上調鐵的利用來促進紅細胞生成，從而改善貧血。

5 研究展望

胃腸道腫瘤患者高表達HIF，HIF參與了許多生物學過程的調節，其中包括促進血管生成、促進腫瘤生長，與腫瘤的侵襲和不良預后有關。HIF-PHI作為一種治療貧血的新型藥物，在治療胃腸道腫瘤相關性貧血的治療中相對安全。但HIF-PHI與Hepcidin確切的相互關系，確切的治療效果和長期使用的安全性（如心血管事件和癌癥進展）等方面仍然需要進一步深入的研究。