容量負(fù)荷對(duì)腹膜透析患者殘余腎功能的影響

李 田 陳 蕓 馬宇馳 葛霄琳 朱彤瑩 郝傳明△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科 上海 200040；2喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 華盛頓特區(qū) 20007；3紐約州立大學(xué)南部醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科 紐約 11203）

據(jù)最新預(yù)計(jì)，全世界約有272 000 人在接受腹膜透析治療，占全世界接受透析的人數(shù)的11%。截至2016 年12 月31 日，我國(guó)腹膜透析病理信息系統(tǒng)登記醫(yī)院1 221 家，接收腹膜透析的人群和所消耗的經(jīng)濟(jì)支出逐年增加［1］。從1999 年的全國(guó)腹膜透析患者4 380 例，至2018 年底登記存活腹膜透析患者86 264 例，我國(guó)腹膜透析患者人數(shù)增長(zhǎng)近20 倍［2］。因此腹膜透析患者在接受治療后的生活質(zhì)量及預(yù)后也日益得到關(guān)注。研究顯示，心血管事件導(dǎo)致的死亡是腹膜透析患者死亡的最主要原因。在腹膜透析患者中，心血管事件的死亡率為9.99 每100 個(gè)患者每年［3］。嘗試降低透析患者心血管事件死亡率的臨床研究結(jié)果一直以來(lái)都不甚理想。與此同時(shí)，眾多臨床試驗(yàn)證實(shí)殘余腎功能的存在與較低的死亡率有關(guān)，并且能夠提高腹膜透析患者的生活質(zhì)量［4］。三大臨床試驗(yàn)包括CANUSA，NECOSAD 和ADEMEX 研究都有力地證實(shí)了殘余腎功能在降低腹膜透析的死亡率和提升患者生活質(zhì)量方面的顯著優(yōu)勢(shì)［4］。

許多因素都可以導(dǎo)致腹膜透析患者的殘余腎功能喪失，比如腹膜炎、控制不佳的高血壓、低血壓，或由于過(guò)度透析導(dǎo)致的血管內(nèi)低容量以及一些藥物治療（如抗生素、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等）［4］。然而在腹膜透析患者中，高容量狀態(tài)是否與殘余腎功能的下降有關(guān)則一直有爭(zhēng)議。由于缺乏評(píng)估身體內(nèi)容量狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)和降低細(xì)胞外容量的困難性，容量控制一直以來(lái)是臨床實(shí)踐的一大困難，并且極大地依賴臨床醫(yī)師的主觀判斷。有一項(xiàng)研究通過(guò)使用多頻率生物阻抗分析儀，證明容量狀態(tài)過(guò)剩對(duì)殘余腎功能的不利影響［5］。但由于生物阻抗分析儀臨床應(yīng)用的有限性，其并不能被廣泛應(yīng)用于全國(guó)范圍內(nèi)。本文是國(guó)內(nèi)首次選用終末段腦鈉肽前體（NT-proB-type natriuretic peptide，BNP）這一常見(jiàn)且直觀的臨床標(biāo)志物來(lái)衡量并研究容量狀態(tài)及其他因素對(duì)腹膜透析患者殘余腎功能影響的研究，通過(guò)強(qiáng)調(diào)容量控制的重要性，進(jìn)而指導(dǎo)臨床醫(yī)師的臨床實(shí)踐和治療目標(biāo)，達(dá)到提高患者生存率和生活質(zhì)量的最終目的。

資料和方法

研究對(duì)象及入組標(biāo)準(zhǔn)納入從2010 年6 月30日至2017 年8 月30 日在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腹膜透析中心開(kāi)始腹膜透析并且規(guī)律隨訪的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）開(kāi)始透析年齡≥18 歲；（2）穩(wěn)定透析時(shí)間超過(guò)3 個(gè)月；（3）每3 個(gè)月進(jìn)行規(guī)律腹膜透析門(mén)診評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在隨訪期間有腹膜炎病史；（2）臨床資料不全；（3）中途由外院轉(zhuǎn)入；（4）在隨訪期間長(zhǎng)期服用腎毒性藥物；（5）患者有嚴(yán)重的心臟衰竭（紐約心功能分級(jí)4 級(jí)）；（6）患者在隨訪期間有嚴(yán)重的心血管事件或者死亡。本研究通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書(shū)。

數(shù)據(jù)收集腹膜透析患者主要的臨床特征包括年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、開(kāi)始腹膜透析時(shí)間、是否吸煙、是否有并發(fā)糖尿病、導(dǎo)致終末期腎臟病的原因、每次隨訪時(shí)記錄的收縮壓和舒張壓、是否服用降血壓藥物、服用降血壓藥物的種類(lèi)、是否服用血管緊張素酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEIs）或血管緊張素受體阻斷劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARBs）、是否服用鈣離子通道阻斷劑（calcium channel blocker，CCB）、是否服用利尿劑及是否服用β 受體阻斷劑。隨訪時(shí)間定義為截至2019 年6 月30日，隨訪時(shí)間≥36 個(gè)月，或者腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）達(dá)到0。

透析相關(guān)變量主要包括殘腎肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCR）、總肌酐清除率、殘腎Kt/V 及Kt/V、標(biāo)準(zhǔn)化蛋白分解代謝率（normalized protein catabolic rate，nPCR）、24 h 尿量、24 h 腹透液超濾量，eGFR 的測(cè)定通過(guò)收集24 h尿液測(cè)定尿素清除率和肌酐清除率取算數(shù)平均值。

腹膜透析患者主要的生化指標(biāo)包括血紅蛋白含量、血清鈉、血清鉀、矯正后血清鈣、血清磷、甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）含量、空腹血糖（fasting glucose，F(xiàn)G）、糖化血紅蛋白水平（hemoglobin A1c，HbA1c）、膽 固 醇 水 平（cholesterol，CHO）、甘油三酯水平（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoproteins，LDL）、高密度脂蛋白水平（high-density lipoprotein，HDL）、乳酸鹽脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）和BNP。

殘余腎功能下降速度的計(jì)算使用患者第一次開(kāi)始規(guī)律腹透的eGFR 作為殘余腎功能的起點(diǎn)，以在規(guī)律腹透并隨訪36 個(gè)月時(shí)的eGFR 或eGFR 為0（若患者在36 個(gè)月以內(nèi)達(dá)到殘余腎功能為0，則使用降低為0 的實(shí)際時(shí)間）為終末腎功能。eGFR 下降的絕對(duì)值為起點(diǎn)eGFR 減去終末eGFR。殘余腎功能下降速度為eGFR 下降的絕對(duì)值除以下降時(shí)間。

隨訪期間時(shí)間平均后BNP 和平均動(dòng)脈壓的計(jì)算計(jì)算在隨訪期間所有隨訪的BNP 的平均值為隨訪期間時(shí)間平均后BNP。計(jì)算在隨訪期間所有隨訪的平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）的平均值為隨訪期間MAP。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析處理。正態(tài)分布的連續(xù)性變量用表示，偏態(tài)分布的連續(xù)性變量用中位數(shù)±四分位差（M，1/4，3/4）表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和比例表示［n（%）］。使用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否呈現(xiàn)正態(tài)分布。由于eGFR 的下降速度是偏態(tài)分布，符合正態(tài)分布和線性回歸要求的Log10 eGFR被設(shè)定為因變量。采用單因素和多因素線性回歸分析容量過(guò)剩及其他因素對(duì)殘余腎功能下降速度的影響。在進(jìn)行Cox 回歸分析時(shí)，終點(diǎn)事件定義為在開(kāi)始腹膜透析24 個(gè)月內(nèi)eGFR 下降為0。采用Cox 單因素及多因素回歸方法，分析容量過(guò)剩對(duì)進(jìn)入終點(diǎn)事件的影響。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一般情況按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終96例患者納入本研究。男性患者多見(jiàn)（56 例，58.3%），平均年齡為（51.54±15.14）歲，平均BMI 為23.13±3.42，吸煙人數(shù)25 例（26.0%），患有糖尿病24 例（25.0%），導(dǎo)致終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的原因中，以慢性腎炎為多見(jiàn)（65 例，67.71%），糖尿病腎病其次（22 例，22.92%）。基線eGFR 為（4.20±3.00）mL·min-1·1.73 m-2，平均24 h尿量為（1 210.89±557.43）mL。平均收縮壓為（140.09±17.93）mmHg，平均舒張壓為（83.69±11.03）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）。在96 例患者中，91 例使用降血壓藥物（94.80%）。平均使用降血壓藥物種類(lèi)為（2.93±1.33）種，其中使用CCB的患者最多（80 例，83.3%），其次為利尿劑（71 例，74.0%），詳情見(jiàn)表1。

主要生化數(shù)據(jù)基線該統(tǒng)計(jì)樣本的平均血紅蛋白水平為8.7（7.6～9.9）g/dL，白蛋白水平為37（34～40）g/L，血清鈉為142（140～144）mmol/L，血清鉀為（4.56±0.70）mmol/L，矯正后血清鈣為（2.15±0.25）mmol/L，血清磷為1.7（1.47～2.00）mmol/L，PTH 為（284.50±236.18）pg/mL，F(xiàn)G 水平為4.8（4.5～5.4）mg/dL，HbA1c 為（5.30±0.93）。CHO 為（4.29±1.11）mg/dL，LDL 為（2.41±0.88）mg/dL，BNP 為1612.5（786.5～4193.5）pg/mL，詳見(jiàn)表2。

影響腹透患者殘余腎功能下降的危險(xiǎn)因素單因素和多因素線性回歸結(jié)果顯示BMI 和時(shí)間平均后的BNP 為共同影響腹透患者殘余腎功能下降速率的危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表3）。

表1 腹膜透析患者主要臨床特征Tab 1 Baseline clinical characteristics of the PD patients［n（%）or］

表1 腹膜透析患者主要臨床特征Tab 1 Baseline clinical characteristics of the PD patients［n（%）or］

表2 腹膜透析患者主要生化數(shù)據(jù)基線Tab 2 Baseline laboratory data for the PD patients［ or mean（IQR）］

表2 腹膜透析患者主要生化數(shù)據(jù)基線Tab 2 Baseline laboratory data for the PD patients［ or mean（IQR）］

單因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示BMI、nPCR、MAP 和時(shí)間平均后的BNP 為影響腹透患者進(jìn)入終點(diǎn)事件的共同危險(xiǎn)因素（表3）。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示時(shí)間平均后的BNP 為影響腹透患者進(jìn)入終點(diǎn)事件的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，表4）。

討論

腹膜透析是ESRD 有效的替代治療方案之一，目前已在我國(guó)廣泛應(yīng)用。隨著腹膜透析技術(shù)的日益進(jìn)步及管理水平的提高，患者的生存率顯著提高。研究顯示殘余腎功能對(duì)降低腹膜透析患者死亡率和提高生活質(zhì)量有著重大的意義［4］。

研究表明，相對(duì)充分的容量清除可以較好地保護(hù)殘余腎功能，反之高血壓作為容量過(guò)剩的標(biāo)志之一，被證實(shí)與殘余腎功能的降低有關(guān)［6］。有研究通過(guò)使用多頻率生物阻抗分析儀測(cè)量細(xì)胞外水分占身體總水分（extracellular water/total body water，ECW/TBW）的比例來(lái)評(píng)估容量狀態(tài)，并證明較高的基礎(chǔ)ECW/TBW 值和持續(xù)性高ECW/TBW 值與殘余腎功能的下降有關(guān)［5，7］。本項(xiàng)研究分析了2010 年6 月30 日至2017 年8 月30 日在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院開(kāi)始腹膜透析并且規(guī)律隨訪的患者96名，顯示容量過(guò)剩與腹透患者殘余腎功能下降及下降速率有獨(dú)立性關(guān)系，這一研究結(jié)論與以往研究結(jié)果相符合。同時(shí)本項(xiàng)研究是國(guó)內(nèi)首次采用BNP 這一臨床常見(jiàn)且直觀的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物開(kāi)展的研究。取用經(jīng)過(guò)時(shí)間平均后的BNP，代表一段時(shí)間內(nèi)的平均容量狀態(tài)，對(duì)持續(xù)性容量狀態(tài)與腹膜透析患者殘余腎功能之間的關(guān)系進(jìn)行研究。不論是單因素還是多因素線性回歸分析，均顯示腹透患者的平均容量狀態(tài)與殘余腎功能的下降速率相關(guān)；而單因素及多因素Cox 回歸分析進(jìn)一步證明了較高的BNP 水平是腹透患者殘余腎功能下降的顯著危險(xiǎn)因素。在單因素Cox 回歸中，較高的平均動(dòng)脈壓同時(shí)顯示與殘余腎功能的喪失有關(guān)（HR=1.058，95%CI：1.009～1.109），這一結(jié)論與另一研究表明在MAP＞110 mmHg 時(shí)，殘余腎功能下降更快相同［8］。但是在多因素Cox 回歸分析中，這一影響因素則消失，這可能與MAP 的升高是由容量負(fù)荷過(guò)剩導(dǎo)致有關(guān)。在臨床實(shí)踐中，如何控制和優(yōu)化容量負(fù)荷，極大地依賴臨床醫(yī)師的判斷和臨床經(jīng)驗(yàn)。由眾多的研究證實(shí)，利尿劑的使用并不能延緩殘余腎功能的下降，甚至有研究表明可能導(dǎo)致更快地下降［9］，可能與容量控制不佳的患者需要更多的利尿劑有關(guān)。同時(shí)有研究證實(shí)容量狀態(tài)的波動(dòng)是殘余腎功能下降的危險(xiǎn)因素之一［5］，因此維持容量的穩(wěn)態(tài)，避免容量過(guò)剩發(fā)生有利于維持殘余腎功能。

表3 殘腎下降速率相關(guān)變量的單因素和多因素線性回歸Tab 3 Univariate and multivariate linear regression analysis of risk factors associated with RKF Decline

表4 殘腎下降相關(guān)變量的單因素和多因素Cox 回歸結(jié)果Tab 4 Univariate and multivariate Cox regression analysis of risk factors associated with RKF decline

同時(shí)在線性回歸分析中顯示較高的BMI 與較快的殘余腎功能下降也有關(guān)系（OR=1.182，95%CI：1.066～1.310，P＜0.001），這與另一項(xiàng)腹膜透析的研究結(jié)果相一致。nPCR 代表著透析患者平均蛋白質(zhì)攝入情況，較低的nPCR 代表著較差的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，在多項(xiàng)研究中被證明是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。一項(xiàng)澳大利亞研究表明較高的蛋白攝入量與更快達(dá)到無(wú)尿狀態(tài)有關(guān)［11］。同時(shí)與尿量下降有關(guān)系的因素包括較低的殘余腎功能的基礎(chǔ)值，較大的身體體表面積和患有糖尿病［11］。本研究在單因素Cox 回歸分析中顯示，較高的nPCR 為殘余腎功能下降的一項(xiàng)保護(hù)因素（HR=0.076，95%CI：0.007～0.841，P＜0.05），而在多因素Cox 回歸分析中這一保護(hù)性作用則消失。兩項(xiàng)研究的結(jié)論差距可能由于研究人群的基本特征不同，例如在澳大利亞研究中女性多見(jiàn)（57%），而本項(xiàng)研究男性多見(jiàn)（58.3%），患糖尿病的人數(shù)比例的差異（34%vs.25%）等。同時(shí)有研究證實(shí)殘余腎功能與腹膜透析患者的蛋白質(zhì)攝入，卡路里攝入和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入直接相關(guān)［12］。因此nPCR 是否是殘余腎功能的保護(hù)性因素或是較高殘余腎功能的結(jié)果，需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

本研究存在一定的局限性：（1）是單中心回顧性研究，未充分開(kāi)展前瞻性研究，因而無(wú)法探究高容量與殘余腎功能下降之間的因果聯(lián)系；（2）以BNP 作為衡量患者容量的指標(biāo)，相比于生物阻抗分析，精確性有待提高；（3）BNP 這一實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)雖然易得且直觀，但是其水平與心臟功能密切相關(guān)，因而對(duì)于有嚴(yán)重心臟衰竭的患者可能價(jià)值有限；（4）本研究的樣本量偏小，雖然有足夠的統(tǒng)計(jì)差異足以說(shuō)明某些因素的影響，但是不能完全解釋所有納入因素的影響，且不可避免地會(huì)存在一定的取樣誤差。同時(shí)去除了患有腹膜炎的患者，因此在解讀數(shù)據(jù)時(shí)有一定的要求。

綜上所述，在新開(kāi)始腹膜透析的患者中，較高的平均BNP 水平與殘余腎功能下降相關(guān)。腹膜透析患者的容量控制需要進(jìn)行優(yōu)化從而提高生存率并改善生存質(zhì)量。