鹽酸氟桂利嗪膠囊聯合養血清腦顆粒治療偏頭痛經濟學評價*

王國珍，邱 峰，王紅梅，鄭曉英，李 琦，高電薩，王 新，單雪峰，孔令希△

（1.重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶400016；2.中國人民解放軍陸軍軍醫大學第一附屬醫院，重慶400038）

偏頭痛為臨床常見慢性神經血管性疾病，以發于顳部的搏動性劇烈疼痛為特點，伴畏光、食欲下降、惡心嘔吐等癥狀，對患者學習、工作及生活質量的影響極大。研究顯示，偏頭痛患者發生卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心?。?、腦梗死的風險更高，反復發作還會影響認知功能，并可能合并癲癇、抑郁癥及情感性精神障礙，為最致殘的、最致命的慢性疾病之一[1]。非特異性鈣離子拮抗劑氟桂利嗪為當前預防性治療偏頭痛的一線藥物，療效確切，臨床應用廣泛。近年來，養血清腦顆粒、天舒膠囊等以養血平肝、活血通絡、止痛為組方基礎的中成藥防治偏頭痛的安全性及有效性均得到了肯定[2-3]。有研究顯示，中西醫結合的療效較好，尤其以養血清腦顆粒聯合鹽酸氟桂利嗪較佳[4]。聯合用藥療效雖提高，但成本也隨之增加，是否具有經濟性尚值得探討。本研究中從醫療保健系統角度出發，評價鹽酸氟桂利嗪膠囊聯合養血清腦顆粒與單用鹽酸氟桂利嗪膠囊治療偏頭痛的有效性和經濟性，為臨床合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

文獻檢索：檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library，檢索時間為自建庫至2020年4月。中文檢索詞為“氟桂利嗪或西比靈”“養血清腦顆粒”“偏頭痛”，英文檢索詞為“Flunarizine OR sibelium”“Yangxue Qingnao Granules”“migraine”。

納入標準：研究類型為國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。臨床試驗納入患者均符合2004年國際頭痛學會（IHS）偏頭痛診斷標準，在年齡、性別、病程及病情方面一致性較好。試驗組患者服用鹽酸氟桂利嗪膠囊（10 mg，每晚1次）+養血清腦顆粒（4 g，每日3次）；對照組患者僅服用鹽酸氟桂利嗪膠囊（10 mg，每晚1次）；預防性治療周期均為30 d。主要結局指標為臨床總有效率及不良反應發生率。

排除標準：重復發表的研究；非臨床試驗研究；回顧性研究；試驗設計及結果統計不完整或不清楚的研究。

數據提取及文獻質量評價：2名研究人員按納入標準獨立進行文獻篩選，先刪除重復文獻，再根據題目和摘要進行初篩，最后閱讀全文進行復篩，有分歧時通過討論或尋求第3位研究者的意見進行協商。最終，提取出納入本研究的文獻應包括作者、發表年份、病例數、患者年齡、療程、干預措施、臨床總有效率及不良反應發生情況。根據Jadad量表法評價文獻質量，評價指標包括是否隨機及其分配方法、是否分配隱藏及采用盲法、有無患者失訪或退出。

1.2 經濟學評價

研究角度：選用醫療保健系統角度，即站在醫療保健服務提供者的立場上來分析某項醫療干預帶來的衛生資源的消耗和給患者帶來的效益[5]。

決策樹模型：本研究中采用TreeAge Pro 2011軟件構建決策樹模型對氟桂利嗪膠囊和養血清腦顆粒預防性治療偏頭痛進行成本-效果分析。利用Meta分析法得出有效性和安全性指標，綜合評價2種治療方案的經濟性（對照組采用A方案，試驗組采用B方案）。

有效率：以Meta分析中各研究所占比重和臨床總有效率計算各方案的有效率，A方案有效率PA=，B方案有效率其中Wi為權重，Pi為各研究的臨床總有效率。

效果指標：以是否有效計算，有效賦值為1，無效賦值為0。

成本數據：藥物經濟學成本包括直接成本、間接成本和隱形成本，直接成本含直接醫療成本和直接非醫療成本。本研究中從醫療保健系統角度出發，故只考慮直接醫療成本?；颊邅碓醇僭O均為門診患者，基本情況及檢查項目等一致，故本研究只計算直接醫療成本中的藥品成本。由文獻可見，2種方案安全性較好，不良反應輕微，可自行緩解，故不考慮不良反應的處理成本。藥品價格的成本數據來源于藥智網2019年公布的全國各省市的藥品中標價格，收集所有中標價格，剔除重復數據，取價格中位數。鹽酸氟桂利嗪膠囊和養血清腦顆粒的成本數據見表1?？梢?，預防性治療偏頭痛30 d后，A，B方案的成本分別為31.20元和219.30元。

表1藥品成本數據

成本-效果分析：在藥物經濟學評價中，基礎分析使用成本-效果分析法。分別計算A，B方案的成本-效果比（CER），即每獲得1個單位效果需花費的成本，增量成本-效果比（ICER），即每增加1個單位效果需額外花費的成本。本研究的模型時間跨度為30 d。

敏感性分析：通過藥品價格及有效率上下浮動15%，考察以上成本-效果分析結果是否穩健。

1.3 統計學處理

采用ReMan 5.3統計學軟件進行Meta分析，以相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示效應量大小，以α=0.05為檢驗水平。采用χ2檢驗進行異質性檢驗。若I2＜50%，說明研究間無異質性，使用固定效應模型進行分析；反之采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 Meta分析結果

文獻納入情況：共檢索出相關文獻322篇。通過閱讀題目和摘要剔除289篇，剩余33篇。閱讀全文，嚴格按照文獻納入標準和排除標準篩選，排除非隨機對照試驗、研究對象不符合要求、用藥劑量非10 mg、非鹽酸氟桂利嗪膠囊為對照或聯用其他藥物等干預措施的文獻，最后共納入18篇RCT文獻，合計1 774例患者，其中試驗組899例，對照組875例。納入18篇文獻的基本情況見表2。

文獻質量評價：18篇文獻均為RCT，其中2篇文獻[11，17]報道了隨機分組的具體操作和方法，其他文獻均未具體描述隨機分組方法，所有文獻均未敘述是否采用盲法，均未報道是否有患者失訪、退出情況。故2篇文獻[11，17]為2分，其他均為1分，納入文獻質量整體不高。

總有效率：18項研究（共1 774例患者）均報道了臨床治療總有效率，經異質性檢驗，各研究結果無異質性（P=0.91，I2=0%），故選擇固定效應模型進行分析，結果見圖1。可見，試驗組患者治療總有效率顯著高于對照組[RR=1.24，95%CI（1.19，1.29），P＜0.000 01]。

表2納入文獻的基本信息

安全性：18篇文獻中僅1篇詳細描述了藥品不良反應，其中對照組共發現2例，1例頭暈，1例視物模糊；試驗組發現2例，1例頭暈，1例嗜睡。有2篇文獻報道研究中均未發現藥品不良反應，其他文獻未提及不良反應發生情況。

2.2 經濟學評價結果

成本-效果分析：效果數據來源于Meta分析結果，PA為75.4%，PB為93.1%，成本-效果分析結果見表3?？梢姡cB方案比較，A方案的成本較低，但其臨床總有效率也較低。從成本-效果值來看，A方案的CER（41.60元）小于B方案（235.81元）；從ICER來看，B方案為1 045.00元，即B方案相對于A方案增量成本-效果比為1 045.00，這表示增加1個單位的治療效果，B方案比A方案需多花費1 045.00元。因此，根據增加單位治愈病例所愿意支付的金額（即支付意愿，WTP）不同，可能存在不同的最優方案。當WTP≤1 045.00元時，最優方案為A方案；當WTP＞1 045.00元時，最優方案為B方案。

表3成本-效果分析結果

敏感性分析：藥品成本和臨床總有效率的浮動對各方案的成本-效果分析結果影響較小，結果基本穩健。藥品成本及臨床總有效率上下浮動15%后的成本-效果分析結果見表4及表5。

表4成本上下浮動15%的成本-效果分析結果

3 討論

圖1總有效率Meta分析森林圖

表5總有效率上下浮動15%的成本-效果分析結果

本研究中在2種方案療效對比的Meta分析結果基礎上構建決策樹模型進行了經濟學評價，方法可靠。從研究結果來看，聯合用藥療效更好，但成本高于單獨用藥，經成本-效果分析結果提示，應按照WTP的高低來確定最優策略：當WTP≤1 045.00元時，單用鹽酸氟桂利嗪膠囊為最優策略；當WTP＞1 045.00元時，鹽酸氟桂利嗪膠囊聯合養血清腦顆粒為最優方案。故臨床醫師在這2種偏頭痛治療方案的選擇中，兼顧療效的同時應充分結合患者的WTP。

本研究中對使用鹽酸氟桂利嗪膠囊聯合養血清腦顆粒及僅用鹽酸氟桂利嗪膠囊預防性治療偏頭痛的研究進行了Meta分析，對比了2種方案治療偏頭痛的療效。結果顯示，聯合治療方案總有效率顯著高于單用，且2種方案安全性均較好，治療過程均未出現嚴重藥品不良反應。氟桂利嗪為鈣離子通道阻斷劑，可有效阻止細胞缺血造成的鈣離子過量釋放和內流引起的細胞破壞，減緩因鈣離子內流引起的血管擴張，阻止缺血神經細胞因鈣超載所致的致痛物質釋放，提高腦細胞對缺氧的耐受能力。此外，氟桂利嗪能抑制5-羥色胺的釋放與血小板聚集，改善微循環和腦血管痙攣[24]。養血清腦顆粒以四物湯（組方為當歸、川芎、白芍、熟地黃）中的補血類藥物為主，輔以決明子、夏枯草、珍珠母等，具有祛風止痛、平肝潛陽、滋陰補血作用，對頭昏、頭痛、腦供血不足、眩暈等癥狀均有效，其作用的發揮可能是通過改善內皮血管、擴張血管、抑制血小板聚集黏附、改善循環等而實現[25-26]。鹽酸氟桂利嗪膠囊與養血清腦顆粒的中西藥合用在藥理方面一定程度上可達到增效目的，可更有效地緩解偏頭痛所致劇烈疼痛、惡心嘔吐等癥狀[26]。

本研究結果可為兩者的聯用提供一定的循證學依據，但仍存在一定的局限性。首先，Meta分析中，本研究中納入的文獻雖全為RCT，但大部分病例數較少，且文獻質量整體不佳，研究結果存在偏倚可能；其次，成本-效果分析中僅考慮藥品成本，未計算其他醫療成本，結果與真實值可能有偏差；另根據模型設計進行經濟學評價時，時間僅設定為30 d，故所得結果僅適用于偏頭痛的短期預防治療。