蛭龍活血通瘀膠囊在腦出血急性期的應(yīng)用探討

王 蔚，杜 淵，沈宏萍，白 雪，楊思進*

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州 646000）

腦出血急性期活血化瘀法應(yīng)用已逐漸被學(xué)者們接受，蛭龍活血通瘀膠囊是我院專科研發(fā)治療心腦血管疾病的中成藥復(fù)方院內(nèi)制劑，投入臨床運用以來，深受廣大患者的好評，近年來用于腦出血急性期治療取得了滿意療效。

1 蛭龍活血通瘀膠囊組方分析

蛭龍活血通瘀膠囊藥物組成包括：黃芪、水蛭、地龍、大血藤、桂枝等。黃芪旨在補氣，起振奮陽氣，暢通血流之效，“氣行則血行”，“氣行則痰除”；水蛭搜剔經(jīng)絡(luò)、筋骨之頑痰瘀血，具有熄風(fēng)止痙之效；地龍清熱熄風(fēng)、平肝止痙，除痹通絡(luò)；大血藤祛風(fēng)通絡(luò)、養(yǎng)血活血；桂枝為佐，解肌祛風(fēng)、溫經(jīng)通脈，取“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”之意，使“血得溫則行”，該藥味薄而氣輕，舒暢一身氣機，鼓舞氣化，振奮陽氣，利于痰濕瘀血的消除，更具引經(jīng)藥的作用。全方共奏益氣祛風(fēng)、化痰祛瘀、活血通絡(luò)之效[1]。

1.1 黃芪

1.2 補氣升陽，益衛(wèi)固表，托毒生肌，利水退腫。通過補氣，又能生血、攝血、生津、行滯[2]。中風(fēng)病，半身不遂屬氣虛血瘀者用之為宜[3]。有效化學(xué)成分主要包括黃酮、皂苷、多糖、氨基酸和微量元素等[4]。黃芪能夠改善和調(diào)節(jié)卒中危險因素，對神經(jīng)元具有保護作用，可增強超氧化物歧化酶（SOD）的活性，清除體內(nèi)自由基，提高抗氧化能力[5、6]。該中藥注射液能改善腦出血后大鼠行為學(xué)及腦含水量，減少腦出血灶周圍TNF-α的表達，增加IL-10的表達，減少出血早期腦神經(jīng)細胞色素C的釋放，使Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性升高，抑制神經(jīng)細胞凋亡[7-9]。

1.3 水蛭

1.4 活血通經(jīng)，利尿通淋，引血下行，補肝腎，強筋骨[2]?，F(xiàn)代藥理學(xué)作用證實其具有防止血栓形成、抗凝、抑制腫瘤及炎癥、降低纖維化，保護腦細胞功能等功效[10]。水蛭中提取的水蛭素是一種很強的凝血酶特異性抑制劑[11]，能明顯的改善微循環(huán)，改善血腦屏障的通透性，減輕腦出血所致的腦水腫。研究表明[12-14]，水蛭素能對抗凝血酶，并通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白claudin-5的表達，改善血腦屏障通透性，減輕出血后腦水腫，水蛭提取液活血化瘀，能促進腦內(nèi)血腫吸收，減輕灶周缺血，有效恢復(fù)神經(jīng)功能且不至引發(fā)出血等并發(fā)癥。

1.3 地龍

平肝息風(fēng)，清熱，平喘，通絡(luò)，利尿。長于通行經(jīng)絡(luò)，配伍益氣行血藥常用于氣虛血瘀，經(jīng)絡(luò)不利，偏癱失語等證。含高度不飽和脂肪酸，防治高血脂作用較大，能通過血-腦屏障，改善缺氧，調(diào)節(jié)代謝，具有抗凝血作用。蚓激酶具有纖溶活性，能使實驗性家兔的血栓溶解，并可溶解人體內(nèi)血凝塊，使血中纖維蛋白原降解減少，血液黏稠度下降，血液循環(huán)得到改善。地龍凍干粉能使高脂血癥模型小鼠的血脂指標(biāo)降低，可能與調(diào)節(jié)載脂蛋白及肝膽固醇7α-輕化酶（CYP7a1）基因表達有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)地龍?zhí)崛∥锬苊黠@地促進神經(jīng)修復(fù)和再生。

1.5 大血藤

1.6 清熱解毒，活血止痛，祛風(fēng)通絡(luò)。含蒽醌、酚類、黃酮類、靴質(zhì)及皂苷類化合物。黃酮類內(nèi)清除人體內(nèi)自由基，抑制細胞凋亡，還有抗腫瘤、抗病毒、抗突變等生理活性。研究發(fā)現(xiàn)，該藥對腦血管疾病的功效和抑制缺氧、抗凝血可能相關(guān)。其水提醇物經(jīng)小鼠腹腔注射給藥，可明顯提高小鼠的抗缺氧能力]。其注射液可明顯提高小鼠缺氧狀態(tài)下存活時間。現(xiàn)代藥理研究證明，大血藤具有抗輻射、抗炎、抗過敏、抗菌、抗癌、等多重作用。李華等研究發(fā)現(xiàn)大血藤能夠明顯減輕模型小鼠耳部腫脹度和腫脹率，抑制肉芽組織增生，具有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。

2 蛭龍活血通瘀膠囊治療腦出血的藥理機制

動物實驗結(jié)果表明，與腦出血模型大鼠比較，蛭龍活血通瘀膠囊低、中、高劑量組術(shù)后12、48、72小時神經(jīng)功能評分、腦含水量和腦系數(shù)均有所降低，腦水腫情況病理觀察均有所改善；各劑量組術(shù)后各時點，采用伊文思藍檢測血腦屏障通透性，均較模型組有不同程度改善，透射電鏡觀察血腦屏障的超微結(jié)構(gòu)，各劑量組的腦水腫程度減輕，血腦屏障結(jié)構(gòu)較模型組完整，以高劑量組最明顯；各劑量組術(shù)后各時點腦組織水通道蛋白-4（AQP-4）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）蛋白和基因相對表達量均較模型組有所下降，而金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）蛋白和基因相對表達量較模型組有所升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），各劑量組比較，以高劑量組最明顯。腦出血后蛋白酶激活受體-1（PAR-1）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達與腦水腫程度及腦細胞凋亡趨于一致，蛭龍活血通瘀膠囊各劑量組與模型組比較，PAR-1蛋白表達、腦含水量、神經(jīng)細胞凋亡均明顯減少，而HIF-1α蛋白的表達明顯增加，表明蛭龍活血通瘀膠囊可能通過下調(diào)PAR-1 蛋白表達，上調(diào)HIF-1α蛋白表達，達到減輕腦水腫，改善神經(jīng)細胞凋亡，具有明顯的腦保護作用。

3 小 結(jié)

蛭龍活血通瘀膠囊能明顯改善腦出血大鼠神經(jīng)功能缺損癥狀，通過保護血腦屏障結(jié)構(gòu)，降低血腦屏障通透性，抑制AQP-4、MMP-9表達，上調(diào)TIMP-1表達，抑制PAR-1活化，促進HIF-1α表達，改善細胞凋亡，減輕腦水腫，對腦出血大鼠具有明顯的腦保護作用，而該藥是否存在其它腦保護機制尚待進一步探究。