蟲草素抗腫瘤新型給藥系統研究進展

黃東緯*，王晨霞，邵玲麗

（金華職業技術學院，浙江 金華 321007）

蟲草素是冬蟲夏草和蛹蟲草中含有的一種腺苷類似物，具有抗真菌、抗病毒、免疫調節和抗癌等多種藥理作用[1]。然而，由于ADA的作用，蟲草素在體內快速代謝失活而使其應用受到限制，目前研究的解決方法主要有三種：聯合ADA抑制劑給藥（已經進入抗白細病三期臨床）、蟲草素衍生物給藥以及特殊的載體保護給藥。載體給藥系統具有靶向、緩釋和保護藥物等優勢一直是給藥研究的熱點，目前已經開發出多種載體給藥系統應用臨床，如脂質體、高分子聚合物載體等。本文就蟲草素的新型給藥系統研究進行了綜述，期望對蟲草素的研究提供參考。

1 層狀雙氫氧化物（LDH）

層狀氫氧化物（LDH）是一種是具有離子交換能力和生物相容性納米材料，可作能為防止藥物酶降解，延長藥物作用時間的載體給藥系統[2]。陳望化等人[3]制備獲得蟲草素/LDH納米復合物，首先通過共沉淀方法獲得LDH（[Mg-Al-NO3]），然后與蟲草素在4℃條件下靜置孵育5天，分離沉淀后冷凍干燥獲得[Mg-Al-蟲草素] 納米復合物，X衍射圖表明蟲草素與NO3—交換插入LDH層中形成納米復合物，細胞毒性實驗顯示蟲草素/LDH納米復合物對U937癌細胞的抑制作用比蟲草素要強，推斷可能與LDH的保護而延緩了蟲草素代謝。毛寧等人[4]采用同樣的方法制備蟲草素/LDH納米復合物，該納米復合物具有緩釋作用，藥動學實驗顯示，相比蟲草素，口服給藥蟲草素/LDH納米復合物血藥溶度更高，代謝時間更長，可能由于納米載體延緩蟲草素酶代謝。HeLa細胞毒性實驗表明蟲草素/LDH納米復合物比單純蟲草素的抗腫瘤細胞活性要強。

2 脂質體

脂質體囊泡的結構類似于細胞膜，具有生物相容、靶向性、毒性低以及雙親性等優點，是最成功的藥物遞送載體之一[5]。王成明[6]通過逆相蒸發法制得蟲草素納米脂質體，粒徑170～350 nm、包封率為45%。細胞實驗顯示，蟲草素脂質體對U937腫瘤細胞增殖抑制率是同濃度蟲草素的2.36倍，推斷可能是脂質體的保護作用較好地避免了蟲草素被腺苷脫氨酶降解，提高了蟲草素的藥效。

Wu等人[7]采用硫酸銨梯度法制備蟲草素脂質體，并用BEL-7402細胞和H22肝癌移植瘤評價其體內外抗腫瘤活性。結果表明，蟲草素和蟲草素脂質體均具有明顯的細胞毒性，IC50值分別為18.97 μg/mL和29.39 μg/mL，蟲草素脂質體對H22小鼠腫瘤生長有明顯的抑制作用，而蟲草素對腫瘤生長無任何抑制作用。

BI等人[8]采用乙醇稀釋-超聲法制備轉鐵蛋白靶向修飾的蟲草素脂質體（Tf-LP-蟲草素），通過轉鐵蛋白修飾的脂質體包載含有魚精蛋白靜電吸附蟲草素的復合物，該脂質體表現出一定的緩釋和靶向特性。該脂質體平均粒徑125.3nm，蟲草素包封率65.3%，HepG2腫瘤細胞毒性實驗顯示，Tf-LP-蟲草素（IC 50：31 μM）的抗腫瘤活性要強于單純的蟲草素和未靶向修飾的LP-蟲草素，而且Tf-LP-蟲草素可誘導了腫瘤細胞內產生更多的活性氧（ROS），促使細胞發生凋亡。 細胞攝取實驗顯示Tf-LP-蟲草素進入細胞的量高于LP-蟲草素，這可能是由于Tf受體介導使細胞攝取量增加。

3 殼聚糖及殼聚糖衍生物

殼聚糖及其衍生物己經廣泛應用于的藥物體內外遞送研究中， 可用于制備納米粒、智能凝膠、膠束和微球等藥物載體[9]。呂丹等人[10]采用乳化離子交聯法制備蟲草素羧甲基殼聚糖納米粒，該納米粒外觀呈球形或類球形，包封率和載藥量分別為70%和9%，平均粒徑約為148 nm，對HepG-2癌細胞的生長抑制率高于蟲草素，體內代謝實驗表明殼聚糖載體具有延緩代謝和緩釋作用。

4 其 他

除了上述蟲草素給藥系統研究外，目前還有研究明膠、納米金等作為載體給藥蟲草素。Aramwit等人[11]將蟲草素包封于A型明膠和B型明膠的納米顆粒中，兩種納米顆粒均能包封蟲草素，都具有緩釋特性。A型明膠納米顆粒能更好地釋放蟲草素，對A549肺癌細胞的抗增殖和抗遷移作用更強。A型明膠納米顆粒可能是一種適宜的蟲草素緩釋載體。Wen等人[12]將金納米粒與蟲草素聯合給藥，金納米顆粒增強了蟲草素誘導KA白血病細胞凋亡的能力。金納米聯合蟲草素可以作為癌癥靶向治療的更好選擇。

5 總 結

蟲草素表現多種藥理活性，一直是研究的熱點，由于體內穩定性差、容易被腺苷脫氨酶快速代謝等原因，臨床應用還沒實質性進展，基于此，部分研究者希望通過載體給藥系統來突破蟲草素應用瓶頸，研究顯示載體給藥系統對蟲草素缺陷的改善有一定的積極作用，未來有望進入臨床應用研究。