兩種抗腫瘤新藥聯合治療的關鍵注冊臨床試驗設計的常見類型

潘建紅

(國家藥品監督管理局藥品審評中心，北京 100022)

當前，抗腫瘤藥物是全球藥物創新研發的熱點之一。為獲得更好的治療效果，制藥工業界正在積極地探索不同形式的聯合用藥方案，特別是隨著免疫治療的興起，免疫檢查點抑制劑聯合用藥或與靶向藥物、化療藥物等聯合逐漸增多。為規范新藥聯合開發路徑，美國FDA于2013年發布了《2種或 2種以上新藥聯合應用的共同開發行業指南》(CodevelopmentofTwoorMoreNewInvestigationalDrugsforUseinCombination)[1]，考慮到我國抗腫瘤新藥研發環境的特殊性和復雜性，國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)于2020年7月發布了關于公開征求《抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則》意見的通知[2]。對于開展聯合用藥的臨床試驗，2個指導原則均提到析因設計的重要性，應盡可能地證明聯合治療中每一種新試驗藥物的作用和對療效的貢獻，后續聯合用藥研究的設計類型將取決于單藥在聯合用藥中的貢獻[3]。

抗腫瘤藥物聯合治療的組合形式多種多樣，常見的有2種新藥的組合、一種新藥與另一種已上市藥物的組合、多種藥物的組合、相同作用機制藥物的組合、不同作用機制藥物的組合等，筆者僅探討2種抗腫瘤新藥聯合治療的情形，其他情形也可以此為借鑒參考。本文將結合審評案例分析2種抗腫瘤新藥聯合治療的關鍵注冊臨床試驗設計的常見類型，以期為制藥企業開展抗腫瘤藥物聯合用藥研發提供參考。

在開展2種抗腫瘤新藥聯合治療(新藥A和新藥B，以下簡稱A和B)與標準治療(standard of care,SOC)的關鍵注冊臨床試驗之前，根據前期的探索性研究結果，常見的2種抗腫瘤新藥聯合治療的關鍵注冊Ⅲ期臨床試驗包括以下3個類型：ABvsSOC,ABvsAvsSOC,ABvsAvsBvsSOC。以下將對這3種設計類型予以較為詳細的介紹。

1 AB vs SOC的設計類型

考慮應用這種設計的前提，即前期探索性研究數據提示A較SOC沒有顯示出優效性趨勢，B較SOC也沒有顯示出優效性趨勢，AB聯合一起較SOC顯示出優效性趨勢。同時也間接地表明AB較A有優效性趨勢，AB較B有優效性趨勢，此時AB較A和B均具有聯合用藥的合理性存在。那么關鍵Ⅲ期確證性試驗可采用ABvsSOC的設計類型，AB與SOC之間可根據前期研究數據進行常規的雙臂試驗的統計學假設。

筆者以阿替利珠單抗(atezolizumab,Atezo)聯合貝伐珠單抗(bevacizumab,Bev)用于局部晚期或轉移性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者的試驗為例，對ABvsSOC的設計類型進行詳細說明。

1.1 案例1

Atezo和Bev均表現出一定程度的臨床抗腫瘤活性，但相比索拉非尼(sorafenib,SOR)，Atezo或Bev均不足以轉化成可見的臨床療效優勢[4-7]。Atezo單藥用于治療HCC已經在2項Ⅰ期臨床研究中(PCD4989g和YO29233)進行過探索，均表現出一定程度的臨床抗腫瘤活性。PCD4989g研究中，共納入15例HCC患者(包含一線治療)，研究者依據RECIST v1.1評估，未觀察到證實的客觀緩解情況。YO29233中，共納入21例HCC患者(包含一線治療)，研究者依據RECIST v1.1評估，2例患者觀察到證實的部分緩解。Bev作為抗血管生成藥物，具有額外的免疫調節作用。在聯用的情況下，Bev可通過逆轉血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)介導的免疫抑制并促進T細胞浸潤入腫瘤，以進一步增強Atezo的療效[8]。

早期開展的Ⅰb期臨床研究GO30140中的F組旨在表明聯合給藥方案中各單藥的治療作用[9]。在預先設定的主要研究分析時，F組達到了其主要研究終點，即由獨立審查機構(independent review facility，IRF)基于RECIST v1.1評估的無進展生存期(PFS)。相比Atezo單藥，Atezo聯合Bev對于PFS的改善具有統計學差異和臨床意義[5.6個月vs3.4個月,相對危險度(HR)為0.55(80%CI 0.40,0.74),P值為0.0108]，證實了Atezo和Bev單藥對于聯合給藥方案的治療作用均有貢獻。

1.2 研究設計

該研究是一項Ⅲ期臨床、隨機、多中心、開放、雙臂研究，旨在既往未接受過系統性治療的局部晚期或轉移性HCC患者中評價Atezo+Bev與SOR的有效性和安全性。

1.3 目的與假設

該研究的聯合主要療效終點如下：① 總生存時間(OS)，即從隨機分組至全因死亡的時間。② IRF評估的PFS，被定義為從隨機化到疾病進展的時間或到因任何原因死亡的時間，以先發生者為準，疾病進展由IRF依據RECIST v1.1確定。

通過圖形方法(即α分割和循環)，將該研究的總體Ⅰ類錯誤率控制在0.05的雙側顯著性水平。將總雙側顯著性水平0.05分為檢驗OS的雙側顯著性水平0.048和檢驗PFS的雙側顯著性水平0.002。基于在OS方面證實有效性需要的死亡數量，確定本研究的樣本量。為使用對數秩檢驗在雙側顯著性水平0.048上檢出OS的改善，假設HR=0.71(相對于對照組的中位OS改善為4.9個月)，約312例死亡事件可以提供80%的總體把握度。OS的最小可檢出差異為HR=0.783(中位OS改善為3.3個月)。預期將在最后1例患者入組后約33個月時進行該分析。

2 AB vs A vs SOC的設計類型

考慮應用ABvsAvsSOC設計的前提，即前期探索性研究數據提示A較SOC顯示出優效性趨勢，但是B較SOC沒有顯示出優效性趨勢，或者A和B均有優效但A較B優效性趨勢更明顯。AB聯合較A顯示出優效性趨勢。那么關鍵Ⅲ期確證性試驗可采用ABvsAvsSOC的設計類型，此時通常可采用圖1的假設檢驗策略。

圖1 AB vs A vs SOC的假設檢驗策略

筆者以程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)單抗X聯合抗血管生成藥物Y用于既往接受過表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)治療失敗的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的試驗為例，對ABvsAvsSOC的設計類型進行詳細說明。

2.1 案例2

根據目前國際抗PD-1單抗聯合治療的最新數據和美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦，認為抗PD-1單抗聯合培美曲塞和順鉑已經是非鱗狀NSCLC的一線標準治療[10]。Bev聯合化療被證實能夠為一線非鱗狀NSCLC患者帶來生存獲益，特別是對于EGFR突變的患者，加入Bev治療能夠帶來額外的獲益[11]。Bev聯合TKI治療晚期EGFR突變患者的Ⅲ期NEJ026研究[12]，分析顯示該研究達到主要終點，中位PFS為16.9個月vs13.3個月。

IMpower150研究使用了Atezo+Bev+化療，B組為Atezo+Bev+化療，C組為Bev+化療，主要研究終點為B組vsC組的PFS。意向治療人群中，18個月PFS率為27%vs8%，HR為0.59，P<0.0001，達到預設的研究目的。亞組分析中，在接受過一個或者更多靶向治療的EGFR突變陽性的80例非鱗狀NSCLC受試者中，Atezo+Bev+化療vsBev+化療的中位PFS為10.2個月vs6.9個月，HR為0.60。IMpower150研究認為，抗PD-1/L1單抗+Bev+化療能為EGFR突變的非鱗狀NSCLC帶來生存獲益[13]。

2.2 研究設計

該研究是一項隨機、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究。計劃入組1000例EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變的ⅢB、ⅢC期和Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者。既往接受過EGFR-TKI治療失敗的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC患者，簽署知情同意后，篩選合格受試者在A、B、C 3組共同入組階段以1∶1∶1的比例隨機分配到試驗組A(X+Y+培美曲塞+順鉑)或試驗組B(X+安慰劑2+培美曲塞+順鉑)或對照組C(安慰劑1+安慰劑2+培美曲塞+順鉑)中。

2.3 目的與假設

本研究為優效性設計，主要療效指標為PFS。優效性假設檢驗為H0∶HR≥1；H1∶HR<1。

經與監管部門討論，建議按照序貫檢驗的方法進行統計，即首先B>C，其次A>C，然后A與B進行比較(A、B、C組檢驗要求總體Ⅰ類錯誤雙側α在0.05以下)。如在期中分析時B組對C組有統計學差異且具有臨床意義，并且A也優于C時，可支持B(X+培美曲塞+順鉑)治療TKI治療失敗的EGFR突變的晚期非鱗狀NSCLC的上市申請。在上述前提下，A組與B組的對比研究繼續進行。如后期確證A組與B組為優效且具有臨床意義，則可支持A(X+Y+培美曲塞+順鉑)治療TKI治療失敗的EGFR突變的晚期非鱗狀NSCLC的上市申請。在研究設計時A和B的比較應考慮保證一定把握度，得到有統計學差異的組間差別。

3 AB vs A vs B vs SOC的設計類型

考慮應用這種設計的前提，即前期探索性研究數據提示A以及B均顯示出優效性趨勢，A和B之間療效差異不大，AB聯合較A和B顯示出優效性趨勢。那么關鍵Ⅲ期確證性試驗可采用ABvsAvsBvsSOC的設計類型，此時通常可采用圖2的假設檢驗策略。

圖2 AB vs A vs B vs SOC的假設檢驗策略

ABvsAvsBvsSOC的設計類型中，一般來說A與B之間不進行相互比較，因此通常把ABvsAvsBvsSOC的設計類型看成是ABvsAvsSOC設計類型的擴展情形，建議在早期探索研究明確A與B之間的關系。

筆者以PD-1單抗M聯合新藥N用于既往接受過含鉑化療或放化療一線治療后疾病復發或進展的小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的試驗為例，對ABvsAvsBvsSOC的設計類型進行介紹。

案例3:一項開放性、隨機、多中心、陽性藥物平行對照的Ⅲ期臨床研究，比較PD-1單抗M聯合新藥N對比鹽酸拓撲替康在既往接受過含鉑化療或放化療一線治療后疾病復發或進展的SCLC中的有效性與安全性，主要有效性終點為OS(預期試驗組相對于對照組HR=0.65)。在與監管機構進行方案溝通交流時，存在如下問題。

① 該設計不能解決聯合用藥的合理性，N單藥在SCLC中存在約20%的客觀緩解率(objective response rate,ORR)，同類PD-1/PD-L1已在SCLC中獲批三線適應證及一線聯合化療的適應證，兩者均具有活性。

② N單藥二線治療SCLC，PFS可達6.6個月。本研究對照組OS為8.0個月。存在N單藥優于拓撲替康的可能性。

③ CheckMate 331研究中(納武利尤單抗vs鹽酸拓撲替康)，全球隊列結果未達優效，但在我國隊列中兩組中位總生存期(mOS)為11.5個月vs7.0個月，HR=0.70(0.42～1.17)，不排除M單藥優于對照組的可能。

綜上所述，建議開展小樣本探索性試驗：MNvsMvsN，以探索聯合用藥的合理性，并為Ⅲ期試驗設計提供依據；依據此探索性試驗的結果考慮Ⅲ期試驗的設計或者開展MNvsMvsNvsSOC的Ⅲ期臨床試驗。

4 小結

抗腫瘤藥物聯合治療可以很好地提高腫瘤療效，也是目前國內抗腫瘤藥物研發的熱點。對于聯合用藥的臨床試驗設計，其核心前提在于明確各個單藥的貢獻。本文僅以2種抗腫瘤新藥聯合治療為例，簡述了關鍵注冊臨床試驗設計的常見類型以及相關的注意事項，實際研發過程中的情形較之更為復雜，但根本的試驗設計理念是不變的，建議參考我國聯合用藥相關的指導原則。由于本文聚焦在優效性試驗設計，未考慮非劣效性試驗或者等效性試驗，筆者將在后續的工作研究中對此進行更深入的研究探討。