急進(jìn)高原對人體循環(huán)系統(tǒng)機(jī)能的影響

馬進(jìn)舉，倉寶成，岳 瑋，婁云霄，陳 濤，毛學(xué)超，孫慶國，陳圓圓，丁在亮，楊 明， 孫立東，謝 峻

1)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院開封醫(yī)療區(qū)神經(jīng)內(nèi)科 河南開封475003 2)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院衛(wèi)勤處 鄭州 450007 3)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院科訓(xùn)辦 鄭州 450007 4)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院開封醫(yī)療區(qū)急重癥醫(yī)學(xué)科 河南開封475003 5)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院全軍精神疾病防治研究所精神科 河南焦作 454003 6)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院開封醫(yī)療區(qū)心胸外科 河南開封475003 7)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院開封醫(yī)療區(qū)檢驗(yàn)科 河南開封475003 8)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院開封醫(yī)療區(qū)護(hù)理部 河南開封475003 9)解放軍95982部隊(duì)衛(wèi)生連 河南開封 475000 10)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院 鄭州 450007

當(dāng)快速從平原地區(qū)進(jìn)入高原地區(qū)(海拔≥2 500 m)[1]，由于低壓低氧等環(huán)境因素的作用[2]，機(jī)體會出現(xiàn)一系列癥狀，如頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、心率增快等[3]，影響人體機(jī)能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，可發(fā)展為急性高原反應(yīng)(acute mountain sickness，AMS)，極少部分人甚至?xí)l(fā)展成高原腦水腫(high altitude cerebral edema，HACE)[4]或高原肺水腫(high altitude pulmonary edema，HAPE)[5]，威脅生命。本文從循環(huán)系統(tǒng)變化特點(diǎn)以及HAPE和HACE等急性重癥高原病的發(fā)病特點(diǎn)及機(jī)制等方面，闡述急進(jìn)高原對人體機(jī)能的影響，并簡單介紹常見的AMS預(yù)防藥物。

1 急進(jìn)高原對循環(huán)系統(tǒng)的影響

急進(jìn)高原會因低壓低氧對人體的循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生重要影響(圖1[6])。對于心率的影響，文獻(xiàn)[7-10]報(bào)道的結(jié)果比較一致，認(rèn)為急進(jìn)高原后心率會明顯增快。這是由于缺氧導(dǎo)致動(dòng)脈血氧飽和度降低，通過外周化學(xué)感受器激活交感神經(jīng)，從而使心率增加。但對于血壓影響的認(rèn)識分歧比較大，這可能是由于血壓的調(diào)節(jié)機(jī)制更加復(fù)雜。經(jīng)典生理學(xué)認(rèn)為在模擬高原(急性缺氧)環(huán)境中，盡管由于心率增加導(dǎo)致心排出量增加，但每搏輸出量未發(fā)生明顯變化，且急性缺氧直接導(dǎo)致體循環(huán)血管舒張，外周血管阻力下降，因此血壓可無顯著變化[11]。但在真實(shí)高原環(huán)境中，影響血壓的因素會更多，如寒冷、運(yùn)動(dòng)、心理壓力、飲食等[12]。時(shí)明遠(yuǎn)等[13]分析了100名健康青年男性在平原(海拔40 m)和急進(jìn)高原(海拔2 780 m)后24 h的心率和血壓變化，結(jié)果顯示，與身處平原相比，急進(jìn)高原24 h后，受試者平均心率、最大心率及最小心率均明顯增快；收縮壓和舒張壓也顯著升高，且白晝舒張壓升高更明顯，認(rèn)為可能原因?yàn)檠簼饪s使血液黏滯性增加，從而導(dǎo)致外周阻力增大，致使舒張壓升高更明顯。楊兵等[9]認(rèn)為高原海拔越高，血壓升高越明顯。國外也有研究[14]結(jié)果顯示隨著海拔升高，血壓會明顯增高，但在海拔5 400 m時(shí)，夜間血壓升高更明顯；在低壓低氧環(huán)境中，外周化學(xué)感受器介導(dǎo)交感神經(jīng)激活，血漿濃度增加的主要是去甲腎上腺素，而非腎上腺素。但金海英[10]對186名新兵急進(jìn)高原(海拔3 380 m)訓(xùn)練的研究發(fā)現(xiàn)，研究對象第1、3、5、7天的心率明顯加快，但血壓無明顯變化；認(rèn)為可能心排出量、每搏輸出量減少抵消了心率和外周阻力增加對血壓的影響。國外有研究[15]發(fā)現(xiàn)急進(jìn)高原第1天尿量增加，可導(dǎo)致血容量和每搏輸出量減少。因此從血流動(dòng)力學(xué)角度看，外周阻力增加對血壓的影響至關(guān)重要。急進(jìn)高原后，隨著交感神經(jīng)的激活，最初由低氧導(dǎo)致的體循環(huán)血管舒張作用逐漸失去主導(dǎo)作用，因而血壓增高；而隨著肺通氣量增加，血氧飽和度會進(jìn)一步提高，血壓則隨之下降[16]。因此，高原條件下血壓的影響因素較多，具體調(diào)節(jié)機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

圖1 高原地區(qū)機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制

2 HAPE

HAPE是指從平原快速到達(dá)海拔2 500 m以上的高原時(shí)，因低壓缺氧引起的一種高原特發(fā)性疾病[17]，通常在急進(jìn)高原1～5 d內(nèi)發(fā)病[18-19]。HAPE的發(fā)病與進(jìn)入高原的速度和個(gè)人易感性密切相關(guān)。有研究[20]發(fā)現(xiàn)，在急進(jìn)海拔3 600 m的高原后，HAPE發(fā)病率約為1.9%，隨著海拔的升高，發(fā)病率也相應(yīng)增加。據(jù)報(bào)道[19,21]在一般人群中，當(dāng)從平原緩慢(超過3 d)進(jìn)入到海拔4 000～5 000 m的高原，HAPE發(fā)病率小于0.2%；但如果1 d內(nèi)從平原到達(dá)上述高度的高原，HAPE發(fā)病率可高達(dá)7%；并且，有HAPE病史的個(gè)體再次進(jìn)入高原，HAPE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)60%。早期的主要癥狀有輕度咳嗽、勞累性呼吸困難、胸悶、勞動(dòng)力下降等，隨著水腫的進(jìn)展，咳嗽和呼吸困難會進(jìn)一步加重，演變?yōu)槎俗粑橛蟹奂t色泡沫痰，體格檢查會發(fā)現(xiàn)口唇發(fā)紺、呼吸急促、心動(dòng)過速、低熱等[22]；影像學(xué)檢查示肺部斑塊狀、結(jié)節(jié)狀改變[23]；若不及時(shí)治療，將進(jìn)一步加重，最終發(fā)生HAPE或HACE。動(dòng)脈氧分壓和氧飽和度可反映HAPE嚴(yán)重程度。張?jiān)虑俚萚24]報(bào)道了60例HAPE患者(海拔2 200 m左右)，根據(jù)胸片滲出程度分為輕度、中度和重度，入院時(shí)動(dòng)脈氧分壓均值分別為59.30、52.05和43.22 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國外研究[21]報(bào)道在海拔4 559 m條件下HAPE患者的動(dòng)脈氧分壓均值約為20 mmHg，血氧飽和度小于50%；而健康對照的動(dòng)脈氧分壓則是35～45 mmHg，血氧飽和度在70%～85%。

HAPE的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，許多研究[25-26]顯示其與肺動(dòng)脈高壓有密切聯(lián)系。近年來發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在HAPE的形成過程中發(fā)揮了重要作用。高鈺琪等[27]認(rèn)為低氧可直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞黏附分子基因的轉(zhuǎn)錄激活，增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)炎癥細(xì)胞的相互作用，在肺血管周圍形成促炎微環(huán)境，增加炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)一步介導(dǎo)或促進(jìn)肺血管收縮乃至肺血管結(jié)構(gòu)改建。在低氧刺激時(shí)大部分應(yīng)激反應(yīng)由低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)介導(dǎo)[28]。HIF-1α 與HIF-1β形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因啟動(dòng)子上的低氧反應(yīng)元件(hypoxia response elements，HRE) 結(jié)合，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，從而參與一系列的細(xì)胞低氧應(yīng)激反應(yīng)。

此外還有多種細(xì)胞因子和炎癥因子，如NO、內(nèi)皮素-1、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、IL-8等[29-34]，都參與了HAPE發(fā)病過程。

對HAPE的治療最直接有效的方法是下降到低海拔地區(qū)(至少下降1 000 m)，但對于中重度及無法立即下降的患者，通過補(bǔ)氧(利用便攜式高壓氧倉或持續(xù)正壓通氣效果更佳)使動(dòng)脈血氧飽和度大于90%可明顯緩解癥狀[4,35]。

在藥物治療上，硝苯地平和磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非、他達(dá)拉非等)可降低肺動(dòng)脈壓力，利尿劑、地塞米松等具有抗炎、減輕水腫的作用，氨茶堿、納洛酮以及一些中藥制劑(紅景天、銀杏葉、丹參等[35])也有一定治療作用。上述治療HAPE的藥物主要是依據(jù)個(gè)案報(bào)道、小樣本臨床觀察、臨床經(jīng)驗(yàn)和藥物本身作用機(jī)制等。除此之外一些新的治療藥物正在研究中。欒飛等[36]發(fā)現(xiàn)藏藥螃蟹甲對HAPE模型大鼠具有一定的保護(hù)作用。NO一直是研究的熱點(diǎn)，據(jù)報(bào)道[37]吸入低劑量NO可以舒張支氣管肺血管，使肺動(dòng)脈壓降低，從而減輕肺水腫，但吸入過量NO則會引發(fā)毒性效應(yīng)。由17個(gè)特殊氨基酸組成的TNF凝集素樣結(jié)構(gòu)域多肽(如AP301、索那地特) 有望成為治療HAPE的一種新型藥物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及相關(guān)研究表明其具有抑制肺水腫形成和抗炎的作用[38]。另外可以通過比較HAPE患者和健康者的基因和蛋白，篩選出相關(guān)易感因子，確定其發(fā)病過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，以此來尋找、設(shè)計(jì)合適的治療藥物。

3 HACE

HACE也是高原急危重癥，由于極為少見，發(fā)病率不是很確切[39]，據(jù)報(bào)道在海拔3 500～5 500 m條件下其發(fā)病率為0.1%～2.0%[40]。也有研究者[1,41]認(rèn)為HACE是AMS的最極端形式。早期常見的癥狀可能僅為頭痛和嘔吐。HACE的典型癥狀為軀干共濟(jì)失調(diào)和意識模糊，若治療不及時(shí)，可在24 h內(nèi)死亡。Church等[42]報(bào)道了2例HACE患者，1例為16歲女孩，進(jìn)入高原前1周有上呼吸道感染病史，進(jìn)入高原時(shí)已痊愈；坐車在1 d內(nèi)從海拔759 m到達(dá)3 500 m，且又1 d內(nèi)徒步到達(dá)3 800 m，期間出現(xiàn)輕度食欲不振、惡心、頭痛，到達(dá)3 800 m后出現(xiàn)持續(xù)頭痛、嘔吐、頭暈、睡眠障礙，并伴有共濟(jì)失調(diào)步態(tài)和指鼻試驗(yàn)陽性。另一例為12歲男孩，坐車到達(dá)海拔2 600 m，3 d后到達(dá)4 500 m，過程中感覺良好，但到達(dá)4 500 m后出現(xiàn)頭痛和惡心，并出現(xiàn)視力模糊，下降到4 200 m給予口服乙酰唑胺，但當(dāng)天晚上出現(xiàn)步態(tài)“搖擺不定”等HACE特征性表現(xiàn)。

HACE具體發(fā)病機(jī)制不詳，國外研究[43]顯示在海拔4 500 m高原時(shí)，受試者不管是否有AMS癥狀，腦脊液壓力都正常，但腦體積(MRI評估)少量增加。腦體積增加原因一為腦血流量增加，另一原因?yàn)榧?xì)胞水腫。一項(xiàng)研究[44]將12名受試者暴露于模擬低氧環(huán)境(FiO2=0.12，相當(dāng)于海拔4 400 m)中22 h，最后有10名受試者完成試驗(yàn)；MRI結(jié)果顯示在最初6 h內(nèi)，大腦中動(dòng)脈直徑和血液流速增加以維持大腦氧輸送，但并不顯著；22 h后腦深靜脈體積明顯減小，腦白質(zhì)體積明顯增加，并與高原反應(yīng)癥狀評分相關(guān)。這表明，腦靜脈回流受限是腦水腫形成的重要因素。另外，HACE發(fā)病可能與血腦屏障損害有關(guān)，也與多種細(xì)胞因子、炎性因子表達(dá)增加有關(guān)，如S100B、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9)、水通道蛋白4(aquaporin 4)及IL-6等[45]。Yang等[34]將創(chuàng)傷性顱腦損傷模型小鼠分成兩組，分別置于低氧環(huán)境(FiO2=15.1%)和正常氧環(huán)境(FiO2= 21%)30 min，低氧環(huán)境組部分小鼠給予IL-6抗體；結(jié)果顯示創(chuàng)傷性顱腦損傷會破壞血腦屏障，而短暫缺氧會加劇腦損傷小鼠的全身性和腦部炎癥，IL-6抗體可明顯減輕炎癥反應(yīng)，提示IL-6在缺氧導(dǎo)致的腦損傷中發(fā)揮重要作用。

雖然HACE發(fā)病率較低，但病死率高，大多數(shù)臨床研究都是個(gè)案報(bào)道。由于高原地區(qū)腦水腫小鼠模型較難建立，導(dǎo)致許多研究進(jìn)展緩慢或無法完成。國外研究[46]主要招募受試者到達(dá)高海拔地區(qū)或者在高原艙中進(jìn)行試驗(yàn)，國內(nèi)[47]主要嘗試在高原艙中建立穩(wěn)定的大鼠腦水腫模型并進(jìn)行發(fā)病機(jī)制及干預(yù)措施的研究。下一步主要研究方向仍然是HACE發(fā)病的分子機(jī)制。HACE的治療與HAPE類似，非藥物治療包括補(bǔ)氧和下降海拔，藥物治療包括乙酰唑胺和糖皮質(zhì)激素等，脫水藥物(甘露醇、甘油果糖、高滲鹽、人血白蛋白)對HACE有一定療效[4,48]。鄒馳等[49]的研究說明天麻素對模擬高原缺氧大鼠腦組織損傷有保護(hù)作用。

4 AMS的預(yù)防措施

習(xí)服是預(yù)防高原反應(yīng)最好的措施，階梯習(xí)服[50]和低氧預(yù)適應(yīng)[51]都是較好的方法。在人類進(jìn)入高原前需要提前進(jìn)行AMS風(fēng)險(xiǎn)評估，主要根據(jù)上升速度及既往病史進(jìn)行評估(表1[52-53])。張來平等[54]研究發(fā)現(xiàn)，平原條件下左室舒張末期內(nèi)徑對AMS具有預(yù)測價(jià)值。除此之外心理因素、寒冷及生活地海拔等也與AMS的發(fā)生相關(guān)[55]，過于緊張焦慮或無所謂態(tài)度、缺乏保暖及原居住地海拔較低等人群進(jìn)入高原后易發(fā)生AMS，但對于這些因素尚缺乏大樣本系統(tǒng)性分析。當(dāng)需快速執(zhí)行任務(wù)，如搶險(xiǎn)救災(zāi)、對敵作戰(zhàn)等，習(xí)服明顯不合適，此時(shí)需要提前服用一些抗高原反應(yīng)藥物來預(yù)防。AMS的常用預(yù)防藥物見表2，表中藥物的作用機(jī)制已有許多報(bào)道，需根據(jù)實(shí)際情況使用，注意適應(yīng)證及禁忌證。

表1 AMS風(fēng)險(xiǎn)等級評估

表2 常用AMS預(yù)防藥物

5 總結(jié)

急進(jìn)高原會對人體的循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生重要影響，使心率加快，海拔高度、寒冷、運(yùn)動(dòng)等都會對血壓產(chǎn)生影響，嚴(yán)重時(shí)會發(fā)生HAPE或HACE等急重癥高原疾病。目前對于急性高原疾病的研究比較分散，需要大樣本的前瞻性研究來確定其主要危險(xiǎn)因素，并制定相應(yīng)的干預(yù)措施。對AMS的風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)結(jié)合海拔升高速度、有無高原反應(yīng)病史、原居住地海拔及心理狀況、寒冷等多方面因素綜合考慮。多種細(xì)胞因子和炎癥因子參與了急重癥高原疾病的發(fā)病過程，需要進(jìn)一步探討急重癥高原疾病發(fā)病機(jī)制和主要環(huán)節(jié)，尋找客觀的生化標(biāo)志物來篩選出易感人群，并通過研發(fā)靶向藥物來預(yù)防和治療，保障急進(jìn)高原人群的身體健康。