光生物調節治療顳下頜關節紊亂病的研究進展

劉小雅,羅 寒,楊 春

顳下頜關節紊亂病(temporomandibular disorders，TMD)是累及顳下頜關節和(或)咀嚼肌以及相關組織結構，并有相同或相似臨床癥狀的一組疾病的總稱。臨床癥狀包括：口頜面疼痛、關節痛、下頜運動受限、關節雜音等[1]。目前顳下頜關節紊亂病的治療以保守治療為主，主要治療原則是疼痛的控制及功能的恢復[2]。光生物調節[3](photobiomodulation， PBM)是一種非侵入性的治療方法，具有鎮痛、抗炎及副作用小的特點[4-7]，因此受到廣泛關注。本文就近年來光生物調節療法在顳下頜關節紊亂病中的研究進展作一綜述。

1 光生物調節療法

激光照射的第一次實驗治療可以追溯到1967年，Mester和他的同事證明發射低劑量激光的紅寶石激光脈沖照射能夠刺激小鼠的傷口愈合，這一現象被稱為“光生物刺激”[8]。進一步的研究指出，除了刺激愈合，這種療法還能抑制某些有害的過程，如疼痛和炎癥[9]。光生物調節利用電磁光譜中可見的紅色和近紅外部分刺激受輻射的細胞，通過細胞中的非熱和光化學反應發揮作用[10]。目前研究最廣泛的臨床應用是低水平激光治療(low-level laser therapy，LLLT)，其他的還有發光二極管(light-emitting diode，LED)等。

光生物調節的作用機制尚未完全明了。廣泛接受的假說是線粒體中的細胞色素C氧化酶吸收低強度紅光和近紅外光譜區域的光能，引起抑制性一氧化氮、一氧化碳等物質與氧氣競爭結合銅和鐵顯色團的光解離，從而增加ATP的產生速率，同時允許更多的游離一氧化氮作為血管擴張劑，改善局部微循環[11-12]。另一假設是光敏離子通道的激活，一氧化氮可調節活性氧(reactive oxygen species, ROS)代謝，這些ROS激活轉錄因子，導致細胞增殖相關基因的上調以及細胞因子和生長因子的產生[13]。文獻報道[14]，LLLT可降低參與炎癥反應的信號分子的濃度，如核因子κB，抑制前列腺素E2，腫瘤壞死因子-α，白細胞介素-1β等。

2 PBM在顳下頜關節疾病的應用

2014年，Schiffman和Ohrbach等[1]發布了常見TMD分類及診斷標準(diagnostic criteria for the most common TMD，DC/TMD)，即DC/TMD分類及診斷標準。該分類將TMD分為兩大類，第1類為關節疾病，第2類為疼痛性疾病。顳下頜關節疾病包括可復性關節盤移位/伴絞鎖、不可復性關節盤移位伴/不伴開口受限、退行性關節病和關節半脫位[15]，通常伴有炎癥反應。最近，PBM由于非侵入性、抗炎作用及修復作用，被研究用于治療TMD中的顳下頜關節疾病。

Barretto等[4]發現，在角叉聚糖誘導的顳下頜關節炎大鼠模型中，LLLT能調節炎癥反應的早期階段。該研究觀察了在顳下頜關節炎小鼠模型中LLLT治療的組織學效果。激光組誘導關節炎后立即使用GaAlAs激光(780 nm，52.5 J/cm2，連續波)進行治療，與未治療組比，LLLT可在早期(1～3 d)顯著減低中性粒細胞及淋巴細胞浸潤。同時比較了PBM與臨床治療TMD常用藥物雙氯芬酸鈉，結果顯示PBM具有更好的抗炎作用。

PBM不僅能有效調節顳下頜關節炎癥反應的重要步驟，還能促進不同類型顳下頜關節疾病的顳下頜關節(temporomandibular joint，TMJ)修復。有研究報道，滑膜細胞層增厚是炎癥性顳下頜關節疾病常見的組織學改變之一[16]。Castro等[17]使用組織學分析，評價激光和LED光療法在角叉聚糖誘導的大鼠急性顳下頜關節炎癥過程中的作用。兩組在誘導炎癥后24 h開始照射，能量均為10 J。激光組使用波長為780 nm，70 W連續波，隔2、3、7 d治療。LED組在前3 d每日治療。結果發現，能量為10 J的激光和LED光療法均能對TMJ炎癥過程產生積極作用，包括慢性炎癥(中性粒細胞和淋巴細胞)浸潤減少，血管化增加，滑膜層數減少。但在促進膠原蛋白在關節盤和髁突的沉積方面，激光組顯示出良好的效果。

髁突和關節窩表面的進行性退變導致顳下頜關節骨關節病(temporomandibular joint osteoarthritis，TMJOA)，病理學改變為關節軟骨膠原網絡紊亂，TMJOA進展期膠原含量較早期降低。已有多項研究強調了基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)在TMJOA患者顳下頜關節盤和關節軟骨細胞外基質的幾種組分降解中的作用，尤其是MMP-2和MMP-9[18-19]。Lemos等[5]研究了LLLT對MMPs在TMJOA的影響。經完全弗氏佐劑誘導TMJOA的大鼠，1周后開始使用830 nm的GaAlAs(3 J/cm2，每次0.25 W/cm2)共照射13次，結果顯示：LLLT可明顯減少關節盤前部、中部及后部的厚度(P<0.000 1)。通過減少MMP-2、MMP-9潛伏期和活性期的活性，促進細胞外基質重構，從而修復軟骨的膠原纖維網絡。Alves等[20]實驗同樣證實了，LLLT可以使MMPs降低至正常水平，且適當能量的LLLT治療可有效調節MMPs。

PBM治療顳下頜關節疾病在臨床上已有研究報道，Madani等[21]將20位TMJOA患者隨機分為激光組和安慰劑組，激光組使用波長為810 nm脈沖紅外光束，1周3次，持續4周，結果顯示激光組能明顯改善TMJ疼痛。已有大量研究表明光生物調節治療TMD有良好的療效[22-24]，但是很多研究沒有將TMD患者進行分類，試驗對象多為顳下頜關節疾病伴有咀嚼肌功能紊亂等，單獨對顳下頜關節疾病PBM治療療效進行評價的研究較少。因此，需要進一步的研究來增加可行性。

3 PBM在顳下頜關節疼痛性疾病的應用

DC/TMD分類及診斷標準中TMD第2類疾病為疼痛性疾病。TMD是口頜面最常見的慢性疼痛性疾病，可嚴重影響患者的工作和生活質量[25]。顳下頜關節紊亂引起的疼痛由三叉神經系統傳遞感覺，表現為肌痛、關節痛和TMD頭痛。急性TMD的疼痛治療常使用非甾體類抗炎藥，但這些藥物可能引起副作用，如胃腸道毒性[26]的風險。PBM已被成功用于減輕TMD的疼痛癥狀。

PBM已被證實可以抑制外周神經中的動作電位[27]。這可能是由于背根節神經元線粒體膜電位降低導致ATP生成減少[28]。研究表明，PBM可以調節中樞神經系統內源性內啡肽的合成，降低C-纖維和緩激肽的活性，改變疼痛閾值來誘導鎮痛[29]。同時，PBM可抑制顳下頜關節炎的三叉神經節中MMP-9、MMP-2表達，緩解痛覺過敏和異位痛覺[30]。

現在關于PBM治療顳下頜關節紊亂病疼痛的臨床研究主要針對咀嚼肌功能紊亂患者。咀嚼功能紊亂患者早期以急性肌肉疼痛為主要臨床表現，Ahrari等[6]對20名診斷為咀嚼肌紊亂的TMD患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組使用波長810 nm劑量3.4 J/cm2的脈沖激光照射咬肌、顳肌及翼內肌，每周3次，持續4周；治療結果顯示PBM能有效改善肌源性TMD患者的張口度和疼痛強度(VAS評估)，且激光總量效應使患者在治療結束后1個月，疼痛強度繼續維持在低水平。

此外，對于慢性肌痛并伴有關節痛的患者，也可選擇PBM進行治療。Costa等[31]將60例慢性肌痛(超過6個月)TMD患者隨機納入接受PBM治療組和安慰劑治療組，PBM組使用波長830 nm能量為2.8 J/點的紅外激光照射顳肌和咬肌，治療結束當天評估療效，發現PBM組顯著降低患者的疼痛水平。Basili等[32]選取180例未接受任何咬合或藥物治療的TMD患者，隨機分為A組80例急性TMD患者(病程<6個月)，B組100例慢性TMD患者(病程>6個月)，均使用波長為830 nm的二極管激光照射關節區、顳肌、咬肌、顳肌，每周2次，連續6周；結果發現，隨著治療次數的增加，疼痛強度明顯下降。并且急性疼痛組較慢性疼痛組癥狀緩解更明顯。提示在TMD咀嚼肌紊亂的早期階段，PBM是一種有效的治療手段。

PBM除了在緩解疼痛方面有良好效果，在咀嚼效率和疼痛敏感性也表現出較好的效果。Mila等[33]研究針對VAS評價≥5，持續時間≥3個月的MPS患者的回顧性研究分析了PBM治療方法的療效，研究組納入12例行波長808 nm劑量70 J/cm2的GaAlAs激光治療，1周2次，持續4周，并使用咀嚼效率和PPT(用于客觀評估特定肌肉或關節的疼痛閾值)行療效評價；發現LLLT能明顯改善咀嚼效率和咀嚼肌的壓痛閾值。

許多研究表明，TMD與心理、心理社會和行為因素有密切關系。Magri等[34]對31例伴有3個月以上的肌筋膜疼痛的女性患者行LLLT治療，發現VAS和SF-MPQ指數降低且持續了30 d，LLLT能有效改善咀嚼肌疼痛患者主觀感受。此外對于老年患者，PBM也顯示其良好的療效。此外，Rodrigues等[35]納入10例TMD老年患者，根據TMD的體征和癥狀進行評估，并在激光治療前后使用RDC/TMD軸Ⅰ和軸Ⅱ進行分組。結果顯示，激光治療能顯著減少雙側的肌肉疼痛，僅通過8次激光治療就能有效改善張口度；并且，激光治療顯示出改善慢性疼痛、抑郁和伴有疼痛的非特異性癥狀嚴重程度的趨勢。

4 PBM與其他治療方式的療效比較

顳下頜關節紊亂病的治療以保守治療為主，其治療方式除了PBM還有墊、手法治療、經皮神經電刺激等。目前使用PBM是否優于其他治療方式仍存在爭議。Altindi等[36]將20例肌筋膜疼痛女性患者隨機分為2組，第一組采用穩定性墊治療，第二組接受LLLT。隨訪3個月后發現LLLT組的疼痛強度、肌肉敏感性、咬肌和顳肌表面皮膚熱像值較治療前有明顯改善，且效果優于穩定性墊組。但Rodrigues等[37]的研究顯示兩種治療方式效果無顯著差異。Brochado等[38]將51例根據RDC/TMD診斷為咀嚼肌和關節疼痛的患者隨機分為三組，PBM組、手法治療組和聯合治療組。PBM組使用波長為808 nm的GaAlAs激光，劑量133 J/cm2，每周3次，連續治療4周，所有組在治療期和隨訪中均能有效緩解疼痛，改善下頜運動；在社會心理評估方面，PBM可減緩抑郁癥，減輕焦慮癥狀。但聯合治療相較單獨治療并沒有明顯療效差異。Seifi等[39]對比使用經皮神經電刺激和低強度激光治療TMD，評價其療效；最后一次治療結束后，經皮神經電刺激可緩解29.11%患者的張口受限，LLLT組為24.7%，緩解疼痛方面，經皮神經電刺激組為67.29%，LLLT組為60.36%。關于PBM與其他治療方式的比較，還有待進一步探索。

5 存在的問題及展望

激光參數和應用劑量是PBM的基礎。已有研究表明，如果不能正確的選擇參數，治療很可能是無效的[9]。了解輻射參數的潛在影響，包括波長、脈沖速率、功率、能量和能量密度，對于療效至關重要。

不同波長已經被應用于PBM治療顳下頜關節紊亂病。但是，由于穿透性增強，780～904 nm波長的紅外光譜應用較多[40-41]。組織的能量密度和光學性質也被認為是影響TMD治療效果的重要因素[42]。關于PBM在TMD中的有效性的爭論點在于劑量的選擇[36]。許多研究并未報告使用的所有參數，這導致很難比較具體療效差異[6,35]。Borges等[43]比較了30 mW/cm2功率密度，AlGaAs激光(830 nm)分別使用8、60、105 J/cm2三種劑量治療TMD的療效；結果顯示，所有劑量的830 nm激光均能有效改善TMD疼痛，但只有8 J/cm2能有效改善張口度。在低劑量(2 J/cm2)時，光生物調節刺激促進，而在高劑量(16 J/cm2或更高)時，光生物調節抑制。

綜上所述，PBM具有抗炎、鎮痛、促進組織愈合及副作用小等優點。在改善顳下頜關節疾病、咀嚼肌疼痛、張口受限等治療中有顯著療效。然而，各研究使用的激光參數、操作方式缺少標準化，樣本量少、缺乏長期觀察，因此需要進一步的研究來評估PBM對TMD療效的影響。