縮宮素受體脫敏的預防和處理研究進展

王琛冉（綜述） 黃紹強（審校）

（復旦大學附屬婦產科醫(yī)院麻醉科 上海 200090）

產后出血（postpartum hemorrhage，PPH）是世界范圍內孕產婦死亡的首位原因。縮宮素是發(fā)動（在自發(fā)的宮縮活動開始前用收縮子宮藥物誘發(fā)宮縮從而達到陰道試產的目的）和加速分娩、預防和治療產后出血（24 h 出血量≥500 mL）的一線用藥，廣泛用于圍產期［1］。而縮宮素受體（oxytocin receptor，OTR）是一種G 蛋白偶聯(lián)受體，在激動劑的長時間作用下易發(fā)生脫敏，由于產程長，因此臨床上OTR 脫敏的發(fā)生并不少見［2］。一旦OTR 脫敏，子宮對縮宮素的敏感性下降，收縮效能降低，產后出血的風險明顯增加。為了對OTR 脫敏有深入的認識，本文就縮宮素的作用機制、OTR 脫敏和復敏機制、識別OTR 脫敏的危險因素、預防OTR 脫敏以及OTR 脫敏后的藥物處理研究進展作一綜述。

縮宮素

縮宮素的作用機制 催產素是一種神經內分泌激素，由下丘腦釋放后儲存于垂體后葉，主要作用是收縮子宮，目前臨床用的縮宮素是人工合成的催產素或是垂體后葉的提取物。縮宮素與子宮平滑肌細胞表面的OTR 結合后激活磷脂酶C，進而產生二酰甘油（diacylglycerol，DAG）和三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）。DAG 增加前列腺素的合成，直接收縮子宮平滑肌細胞；IP3 觸發(fā)肌質網中鈣離子的釋放；此外，縮宮素還能激活細胞膜上的L型鈣通道促進鈣離子內流和減少鈣離子外流［3］。總的效應是增加了細胞內鈣離子濃度，鈣離子與肌鈣蛋白結合后引起子宮平滑肌細胞收縮。

OTR 的脫敏 Phaneuf 等［3］的研究發(fā)現(xiàn)，與擇期剖宮產產婦相比，臨產后（縮宮素暴露）轉剖宮產的產婦，子宮平滑肌中OTR 蛋白濃度以及mRNA表達水平均顯著下降。值得注意的是，使用縮宮素發(fā)動并加速產程組與自然臨產后使用縮宮素加速組在轉行剖宮產時，縮宮素的暴露時間（10 h）和宮口的擴張度（5 cm）非常接近，然而縮宮素發(fā)動產程組無論是在OTR 蛋白濃度還是mRNA 表達水平上，都下降更明顯。這可能提示使用縮宮素發(fā)動產程加劇OTR 脫敏的發(fā)生。離體研究表明人子宮平滑肌經過4.2 h 的縮宮素（10-5mol/L）預處理，OTR活性下降50%［2］。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)縮宮素暴露2 h后，隨著暴露時間的延長和暴露劑量的增加，額外所需的干預產后出血的宮縮藥物隨之增加［4］。這些實驗室和臨床證據(jù)都表明縮宮素的長時間暴露會導致OTR 脫敏。目前認為，OTR 脫敏的關鍵調控因子是G 蛋白偶聯(lián)受體激酶6（G protein-coupled receptor kinase，GRK6）和阻遏蛋白。隨著縮宮素與OTR 的結合，GRK家族（最主要是GRK6）活化，使OTR 磷酸化，進而招募阻遏蛋白，阻遏蛋白占據(jù)磷酸化的受體結合位點從而影響G 蛋白偶聯(lián)，中斷第二信使轉導途徑，導致OTR 敏感性下降［5-6］。

OTR 的復敏 值得注意的是，多項研究［3，7］表明OTR 脫敏后功能喪失，縮宮素與OTR 的結合減少，但是OTR 的數(shù)量卻沒有改變，由此可以推斷也許存在潛在的機制，使得OTR 恢復對縮宮素的敏感性重新發(fā)揮作用。體外研究［8］發(fā)現(xiàn)，GRK6 過表達導致OTR 的脫敏范圍增加或恢復延遲，敲除GRK6 基因則加快OTR 復敏化速度，而去除阻遏蛋白也會增加OTR 的反應性，因此分娩過程中產婦GRK6 和阻遏蛋白水平可能影響子宮平滑肌對縮宮素的敏感程度及敏感性持續(xù)時間，使得臨床上OTR脫敏存在個體差異性。未來也許可以將GRK6 和阻遏蛋白作為新藥物研發(fā)的靶點，例如，分娩時使用減少GRK6 的表達或是降低GRK6 活性的藥物可能協(xié)同縮宮素，以增加子宮平滑肌對縮宮素的敏感性或是延遲OTR 脫敏的發(fā)生，從而降低產后出血的風險。

OTR 脫敏相關的危險因素

高脂血癥或病態(tài)肥胖 動物實驗［9］表明，高脂血癥小鼠［血膽固醇濃度（272.4±22.04）mg/dL，3倍于正常對照組小鼠］孕晚期OTR 下調，使得子宮對縮宮素的反應性明顯降低，但是受體mRNA 的表達水平沒有變化，提示OTR 可能是在翻譯或翻譯后環(huán)節(jié)受到調控，而不是在轉錄水平受調控。同時高脂血癥小鼠GRK6 表達也增加，GRK6 調控OTR的反應性，缺乏GRK6 的小鼠OTR 脫敏現(xiàn)象減輕，從而展現(xiàn)出更強的子宮收縮效應［10］。OTR 下調和GRK6 表達增加可能共同導致了高脂血癥小鼠宮縮效能的下降。這些實驗都是建立在小鼠模型上的，合并高脂血癥的產婦子宮平滑肌是否發(fā)生同樣的變化目前還不清楚。不過，一個回顧性隊列研究［4］發(fā)現(xiàn)，對于臨產后轉剖宮產的產婦，病態(tài)肥胖是影響產后出血的一個重要危險因素，病態(tài)肥胖的產婦較BMI≤40 kg/m2的產婦剖宮產術后失血量增加（平均差572 mL；95%CI：382～762；P＜0.001），這提示進一步的研究也許能夠在產婦子宮平滑肌上發(fā)現(xiàn)類似的改變。

持續(xù)應用硫酸鎂 子癇或子癇前期的血壓過高是孕產婦死亡的第三位原因，硫酸鎂作為子癇或子癇前期的一線用藥，還可能通過調控鈣離子、鈉離子和鉀離子的跨膜轉運抑制子宮收縮［11］。離體實驗顯示，無論是否存在OTR 脫敏，硫酸鎂預處理并不影響縮宮素誘導的子宮平滑肌收縮。但是，對于OTR 脫敏的子宮平滑肌，硫酸鎂如果持續(xù)存在，那么縮宮素的收縮效能顯著下降［12］。而且一項回顧性隊列研究［13］認為，子癇前期本身就能夠增加產后出血的發(fā)生率。臨床上子癇前期患者的硫酸鎂治療常常持續(xù)至分娩后，如果這類患者臨產后長時間輸注了縮宮素，需要高度警惕宮縮乏力和產后出血的風險。

預防OTR 脫敏

使用最小有效劑量 Balki 等［1］的研究表明，縮宮素預處理的劑量越高，時間越長，子宮平滑肌對縮宮素的反應性就越差。Stephens 等［14］認為低劑量的縮宮素同樣能夠達到有效宮縮，而且副作用更少。既然OTR 脫敏與縮宮素劑量呈現(xiàn)正相關，而且低劑量的縮宮素同樣能夠達到有效宮縮，那么可以考慮使用最小有效劑量來減少OTR 脫敏的發(fā)生。一個納入了七項臨床試驗的系統(tǒng)評價［14］推薦的最低有效劑量為：自然分娩產婦靜脈緩慢推注3 IU 縮宮素后復合5～10 IU/h 持續(xù)輸注，低產后出血風險的擇期剖宮產產婦靜脈緩慢推注0.3～1 IU縮宮素后復合5～10 IU/h 持續(xù)輸注，能夠在達到有效宮縮的同時降低產后出血風險。而最近的國際專家共識［15］推薦，擇期剖宮產產婦單次靜脈注射1 IU 縮宮素后，最低維持劑量為2.5～7.5 IU/h。在縮宮素的使用中盡量選擇最小有效劑量已經基本成為共識，但是持續(xù)輸注的最小有效劑量標準仍未確定，值得進一步深入研究。

減少縮宮素暴露時間 既然縮宮素長時間暴露是OTR 脫敏的主要原因，那么減少縮宮素暴露時間就可能降低OTR 脫敏的風險。一種可以采用的方法是在縮宮素誘導和加速產程的產婦，一旦產程進入活躍期，即停用縮宮素。然而，此時停藥，是否會影響宮縮和產程呢？一個納入了九項隨機對照試驗的系統(tǒng)評價［16］結果表明，持續(xù)應用縮宮素（OC：oxytocin continuation）組與達到產程活躍期（宮口開至6 cm）后停止輸注縮宮素（OD：oxytocin discontinuation）組相比，OD 組剖宮產率、子宮過度激活率以及胎心異常的發(fā)生率均低于OC 組，而且產程發(fā)動至達到活躍期的時間間隔以及總的分娩時間差異無統(tǒng)計學意義，僅僅是OD 組第二產程持續(xù)時間略微高于OC 組（平均差-7.03 min；95%CI：-9.80～-4.46）。這點差異并無臨床意義，因此產程進入活躍期后停止輸注外源性縮宮素而依靠產婦自身催產素的釋放同樣能夠達到有效的宮縮效果，值得臨床推廣。而對于臨產后轉行剖宮產手術的產婦而言，縮短縮宮素的暴露時間同樣有益于減少OTR 脫敏。Tran 等［4］的研究發(fā)現(xiàn)，從停止使用縮宮素到實行剖宮產的時間間隔每增加10 min，產后出血量平均下降10 mL，特別是在病態(tài)肥胖產婦（BMI＞40 kg/m2）中，這種相關性更加突出，達到45 mL/10 min。這提示一旦決定轉行剖宮產術，應盡早停止使用縮宮素。

改進給藥策略 體外研究［17］發(fā)現(xiàn)，人子宮平滑肌條在間斷（10-5mol/L 的縮宮素液和生理液各15 min，循環(huán)2 h）和持續(xù)（10-5mol/L 的縮宮素液2 h）暴露于縮宮素浴液后進行縮宮素的量效反應實驗，間斷暴露組對縮宮素的反應敏感性較持續(xù)暴露組高。這提示子宮平滑肌間斷暴露于縮宮素時，OTR 可能脫敏減慢或者復敏增加。然而，這一結論尚未被臨床研究證實。Tribe 等［18］的研究以2 mU/min 或2 mU/pulse（注射時間不小于10 s，間隔時間6 min）的縮宮素為起始劑量，每30 min 用量翻倍，直到達到有效宮縮。結果表明，對于陰道分娩產婦，使用縮宮素發(fā)動產程時，間斷脈沖式給藥與持續(xù)輸注相比，胎兒娩出時間增加；而使用縮宮素加速產程時，間斷注射組的產婦比持續(xù)輸注組產婦剖宮產率升高，新生兒發(fā)病率上升。因此，盡管實驗室證據(jù)肯定了間斷注射縮宮素在保持OTR 敏感性方面的優(yōu)勢，但是其臨床意義還有待于進一步證實。間斷脈沖式給藥涉及間隔時間、給藥時間和縮宮素劑量等要素，也許最佳的間斷脈沖給藥方案尚未被發(fā)現(xiàn)。

OTR 脫敏后的藥物處理方案

加大縮宮素劑量 離體研究［19］發(fā)現(xiàn)，即使OTR脫敏，在臨床常用宮縮劑中，縮宮素仍然是最有效且副作用最小的宮縮藥物。而縮宮素的宮縮效應呈劑量依賴性，那么當OTR 脫敏時，可以考慮加大縮宮素劑量來增加宮縮效應。Balki 等［20］的研究認為，對于擇期剖宮產產婦而言，胎兒娩出后單次注射縮宮素的ED90（90%的產婦達到有效宮縮的劑量）為0.35 IU。對于之前使用過縮宮素發(fā)動和加速產程后［最大輸注劑量（10.3±8.2）mU/min，輸注時間（9.8±6.3）h］轉行剖宮產手術的產婦，ED90 為單次靜脈注射2.99 IU（95%CI：2.32～3.67 IU）［21］。這兩項研究采用相同的設計，但是后者縮宮素的ED90大約是前者的9 倍，這是因為縮宮素的預暴露導致了OTR 脫敏，而即使是OTR 脫敏后，通過增加縮宮素劑量，也能夠在相對安全的條件下達到有效的宮縮強度。而且，最近的國際專家共識［15］也得出相似的結論：推薦擇期剖宮產產婦單次靜脈注射縮宮素1 IU 復合2.5～7.5 IU/h 維持，臨產后（縮宮素預暴露）轉剖宮產產婦單次靜脈注射縮宮素4 IU 復合7.5～15 IU/h 維持。值得注意的是，雖然加大縮宮素劑量可以增加宮縮效應，但是高劑量的縮宮素可能會引起子宮過度收縮和心血管副作用，而且可能進一步加重OTR 脫敏，因此不主張通過盲目增加縮宮素劑量來達到有效宮縮。

聯(lián)合應用二線宮縮劑 目前臨床使用的二線宮縮藥物主要是麥角類和前列腺素類。麥角是對一類生長在大麥、草本植物上的真菌的總稱，其產物為多種麥角靈的衍生物，與去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺結構相似而作用廣泛，收縮子宮的確切機制不明［11］。體外研究［22］發(fā)現(xiàn)，足月產婦子宮平滑肌條暴露于10-5mol/L 的縮宮素浴液2 h（OTR 脫敏）后，聯(lián)合應用縮宮素與麥角新堿比單獨使用縮宮素的宮縮效果好。一項Cochrane 系統(tǒng)評價［23］也表明，聯(lián)合應用縮宮素和麥角生物堿類在預防產后出血方面優(yōu)于單獨使用縮宮素。這些實驗室和臨床證據(jù)都肯定了縮宮素聯(lián)合麥角新堿使用的優(yōu)越性。前列腺素（prostaglandin，PG）通過動員細胞內的鈣庫和激活腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC），進而生成環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）收縮子宮平滑肌，臨床常用的前列腺素類藥物有米索前列醇、PGF2α 和卡前列素。體外試驗［19］發(fā)現(xiàn)，縮宮素預處理后的產婦子宮平滑肌對縮宮素的敏感性下降，對米索前列醇和PGF2α 的敏感性不變。另一項研究足月產婦子宮平滑肌收縮效能的體外試驗觀察到，在平滑肌條暴露于10-5mol/L 的縮宮素液2 h 后，聯(lián)合應用縮宮素與卡前列素比單獨使用縮宮素的宮縮效果好［22］。這些證據(jù)都提示OTR 脫敏時聯(lián)合應用縮宮素和PG 衍生物能夠改善宮縮效果。

使用氨甲環(huán)酸 氨甲環(huán)酸是一種抗纖維蛋白溶解藥，具有止血的作用。使用氨甲環(huán)酸的擇期剖宮產產婦的輸血率下降39%，近期一項國際多中心大樣本隨機雙盲對照試驗［24］發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸能夠降低產后出血產婦的因出血致死率，并且沒有明顯的副作用。產后出血定義為分娩后24 h 出血量≥500 mL，WHO 推薦在縮宮素、麥角類和PG 類都不能有效止血的情況下使用氨甲環(huán)酸治療產后出血［25］。

結語縮宮素長時間暴露容易引起子宮平滑肌OTR 脫敏。高脂血癥、病態(tài)肥胖以及硫酸鎂的持續(xù)應用都可能是影響OTR 脫敏的危險因素。臨床上應用縮宮素時推薦使用最小有效劑量，并盡可能減少產婦縮宮素暴露時間。間斷脈沖式給藥的價值仍然值得進一步研究。對于陰道試產產婦，一旦決定轉行剖宮產術，應立即停止使用縮宮素。OTR 脫敏時，縮宮素仍然是首選的宮縮劑，但是需要適當增加劑量，并聯(lián)合應用二線宮縮劑，一旦發(fā)生產后出血，可盡早應用抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸。