腦微出血的相關研究進展

陳葉劍 顧水均

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）具有較高的發病率和病死率，并與嚴重的長期殘疾有關。在美國，其占所有中風的10%～15%，每10 萬人年發病率為24.6%，并且隨著抗凝、抗血小板藥物的使用和人口老齡化，發病率呈上升趨勢［1］。我國腦出血的比例較美國高，達18.8%～47.6%［2］。腦出血發病兇險，30d 病死率高達35%～52%，只有約20%的患者能在6 個月后恢復自理能力，給社會和家庭帶來了沉重的負擔［3-4］，因此對中年腦出血的預防和診治已成為我們研究的重點方向。腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）能增加普通人群發生腦卒中的風險：Akoudad 等［5］對4579名年齡≥45 歲的參與者進行了為期平均4.9 年的隨訪，結果顯示，CMBs 數量越多，風險越高。隨著診療技術的進步，CMBs 的相關研究也逐漸增多。然而，國內外對CMBs 的大樣本臨床研究仍缺乏。目前，CMBs 的發病機制和危險因素仍存在爭議。本文對CMBs 的研究現狀綜述如下。

1 CMBs的定義和診斷

CMBs 是由于腦內微小血管（＜200μm）病變所致，以微小出血為主要特點的腦實質亞臨床損害，與腔隙灶、腦白質病變（WML）同屬于腦小血管病變［6］。由于臨床上CMBs無相應的癥狀和體征，其發現主要依靠影像學檢查。CMBs在磁共振（MR）-磁敏感加權成像（SWI）表現為直徑≤10 mm 的圓形或橢圓形低信號灶［7］。

2 CMBs的流行病學

不同人種之間CMBs 的發生率不同，非亞洲人的總體發生率（5.3%）較亞洲人（4.6%）稍高［8］。國外研究發現，不同類型的腦卒中患者CMBs 的發生率不同，其中腦出血患者CMBs 的發生率為38%～66%，腦梗死患者發生率為21%～26%［9］。然而，國內王本國等在研究不同腦血管病患者CMBs 發生率后發現，腦出血患者中CMBs 的發生率為84%，明顯高于其他腦血管病患者CMBs 的發生率［10］。陸云南等［11］在102 例急性腦梗死患者中發現CMBs 陽性患者45例，發生率為44%。年齡是CMBs 的獨立危險因素，Poels等對 3979 例（年齡≥45 歲）社區人群的研究表明，隨著年齡的增長，CMBs 的發生率逐漸增加：從45～50 歲人群的6.5%上升至≥80 歲人群的35.7%［12］。

3 CMBs的發病機制

腦微出血發病機制尚未完全闡明，目前主要認為CMBs與高血壓性血管損害及淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopath，CAA）相關。高血壓和CAA 會引起血腦屏障和神經血管單位損害，導致血管周圍血液滲出，被巨噬細胞吞噬降解形成含鐵血黃素沉積，從而導致CMBs。高血壓可引起脂質透明樣變和纖維透明樣變，影響皮質及軟腦膜動脈的深穿支小動脈β 淀粉樣蛋白的積聚，從而導致炎癥、氧化應激和凋亡，因此，高血壓相關性CMBs 主要發生在腦組織深部及幕下。淀粉樣腦血管病、慢性腎臟疾病和心臟病，通常會損害血腦屏障和神經血管單元中的小動脈平滑肌細胞和毛細血管，血液成分因此可以到達血管周圍間隙，從而形成CMBs［13］。在阿爾茨海默癥患者中，CMBs 通常發生在皮質-皮質下交界處，是由與阿爾茨海默病相關的CAA 引起的，這種由CAA 引起的CMBs 通常位于腦葉和大腦皮質［14］。

4 CMBs的危險因素

4.1 高血壓 目前臨床上普遍認為，高血壓是CMBs 最常見的危險因素。其病理基礎為高血壓可造成腦內小動脈壁壓力增加，致其玻璃樣變，使血管平滑肌被纖維組織或壞死組織取代，導致小血管壁發生血液滲漏或破裂。Sun 等［15］對998 例患者進行研究，有273 例（27.3%）被檢測到CMBs，其中62 例無高血壓（22.7%），非高血壓患者的CMBs 發生率（62/335，18.5%）低于高血壓患者（211/663，31.8%）；（P＜0.01）。Lyu 等［16］研究表明血壓是與CMBs 相關的危險因素，并且CMBs 的數量與高血壓的等級之間存在一定的相關性。

4.2 年齡 年齡是CMBs 的獨立危險因素。無論是健康人還是CMBs 患者，年齡都是CMBs 的獨立危險因素，年齡越大CMBs 的發生率越高。國內孔慶奎等將576 例受檢者分為6 個年齡組進行研究，發現CMBs 陽性組平均年齡為（62.92±12.93）歲，CMBs 陰性組平均年齡為（55.67±14.52）歲，兩組間存在差異，同時各年齡組CMBs 發生率差異有統計學意義，CMBs 的發生率隨年齡增長而增高［17］。戴曉蓉等［7］的研究也顯示原發性腦出血患者中CMBs 組的年齡較無CMBs 組大，且中重度CMBs 亞組的年齡較輕度CMBs 亞組大，提示CMBs 的嚴重程度也與年齡有關，年齡越大，CMBs 越嚴重。

4.3 血脂及降脂藥物 血脂也被認為是CMBs 的危險因素。國內劉春苗等［18］的研究結果顯示CMBs 組患者的Tc、TG、LDL-C、β-AP 水平均高于非CMBs 組，HDL-C 水平低于非CMBs 組；隨著CMBs 嚴重程度加重，Tc、TG、LDL-C、β-AP 水平呈上升趨勢，HDL-C 水平呈下降趨勢。由此可見，降脂治療是必不可少的。然而，Haussen 等［19］研究發現，他汀類藥物治療與腦出血患者CMBs（OR=2.72，95%CI：1.02～7.22；P=0.04）獨立相關，使用他汀類藥物的患者中，CMBs 的發生率和數量增加。可見，過度降低血脂并不能減少CMBs 的發生。然而也有研究認為他汀類藥物的使用與CMBs 的發生率呈負相關［20］。

4.4 同型半胱氨酸 目前，對同型半胱氨酸如何引起CMBs尚不明確。有研究顯示，同型半胱氨酸可通過直接損害血管內皮細胞、氧化效應、凝血途徑、纖溶途徑等產生血管毒性［21］。Wang 等［22］通過對112 例急性缺血性腦卒中患者進行研究，結果提示Hcy 水平越高，CMBs 的發生率越高，并且CMBs 分級與血清Hcy 水平呈正相關。國內劉玥等［23］研究表明CMBs 患者血漿Hcy 同樣明顯高于正常對照組，提示Hcy 可能參與CMBs 發生。

5 CMBs的臨床意義

5.1 CMBs 與中風 CMBs 與中風密切相關。Debette 等［24］的meta 分 析 顯 示CMBs 導 致 中 風（HR=1.98；95% CI：1.55～2.53；P＜0.001）、缺血性腦卒中（HR=1.92；95%CI：1.40～2.63；P＜0.001）、腦出血（HR=3.82；95%CI：2.15～6.80；P＜0.001），死亡（HR=1.53；95% CI：1.31～1.80；P＜0.001）的風險增加。CMBs 還可以作為腦卒中復發的預測指標［25］，另外，Jeon 等［26］對63 例腦出血患者進行研究，43 例患者CMBs 呈陽性，其中6 例患者復發腦出血（14%），CMBs 陰性患者僅有1 例患者復發腦出血（5%），CMBs 陽性的腦出血患者復發率明顯高于CMBs 陰性患者。也有研究發現老年高血壓性腦出血急性期合并腦微出血患者血腫擴大風險明顯增加［27］，應及早采取相應治療措施，降低血腫增大風險，改善患者預后。

5.2 CMBs 與抗血小板治療 目前，對于CMBS 的發生是否與抗血小板藥物有關尚無共識。Meike 等［28］對1062 名參與者研究結果表明，阿司匹林使用者較未使用阿司匹林者CMBs 發生率更高。Ge 等［29］對300 例缺血性腦卒中患者進行研究，結果也顯示，阿司匹林對CMBs 有明顯影響。國內一項Meta 分析顯示腦卒中患者使用抗血小板藥物會增加CMBs 的發生率，非中風患者使用抗血小板藥物的風險較低［30］。韓國Kim 等［31］以健康老年人群為研究對象，發現健康老年人群使用阿司匹林，CMBs 的發生率沒有增加，并且在沒有中風或短暫性腦缺血發作病史的無癥狀老年受試者中，CMBs 的發生與使用阿司匹林的時間長短無關。因此，對于既往有腦卒中病史的患者，應謹慎使用阿司匹林。

5.3 CMBs 與溶栓治療 溶栓治療不僅是急性心肌梗死、肺栓塞等疾病的重要治療手段，對缺血性卒中（Ischemic stroke，IS）的治療也發揮重要作用，能有效改善IS 患者的預后。Wang 等［32］的一項薈萃分析表明，CMBs 的存在與靜脈溶栓后早期ICH 風險的增加并無顯著相關。另有研究認為，CMBs 數目≤10 個的患者與CMBs 陰性患者溶栓后ICH 的發生無明顯差異，而當CMBs 數目＞10 個時，ICH 發生的風險增加［33］。David J Werring 教授團隊進行了一項薈萃分析，該薈萃分析證實，在近期發生的IS 或 TIA 的患者中，CMBs 與ICH、IS 的后續發生風險相關，但是他們認為，無論腦微出血的數量或解剖分布如何，IS 的絕對風險始終高于ICH 的絕對風險，提示對于IS 或TIA 患者，無論CMBs 數量，均應進行溶栓治療［34］。目前，對于CMBs 是否能增加IS 患者溶栓后發生腦出血的風險尚無共識，大樣本、長期、分層的臨床研究仍需繼續。臨床上對于合并CMBs 的IS 患者，不能因為CMBs 的存在而拒絕符合其他溶栓條件的腦梗死患者行溶栓治療；同時，治療前應進行CMBs 評估以便為臨床決策和預后提供信息。

5.4 CMBs 與認知功能障礙 CMBs 在阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）患者中常見。目前主要認為在AD 患者中，CMBs 主要分布在腦葉區，并且認知功能受隨CMBs 數量的增多而下降［35］。Li 等的薈萃分析結果表明隨著CMBs 數目的增多，簡易智力狀態檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）臨床評分越低，在定向、注意力和計算、延遲回憶功能、記憶、執行功能和信息處理速度方面影響較大［36］。Basselerie 等［37］根據認知功能障礙嚴重程度將患者分為穩定期輕度認知障礙患者（MCI-s）、進展為AD 的MCI 患者（MCI-p）和AD 患者三組，同時設立正常老年對照組，并進行4 年的隨訪，發現在4 年的MRI 隨訪期內，AD 和MCI-p 患者比CS 和MCI-s 患者發展出更多的新CMBs。表明CMBs 可能是AD 的生物標志物，縱向MRI隨訪可能通過識別新的CMBs 而對監測疾病進展有價值。

6 總結與展望

CMBs 與腦淀粉樣血管病、血管性認知障礙、腦卒中等疾病的發生、發展密切相關，發現CMBs 不僅意味著腦內微小血管病變，同時也可能是未來腦卒中等疾病的信號，并且可能是腦卒中患者預后不良的征兆。臨床上發現CMBs的患者，應針對腦微出血的危險因素采取預防措施。然而，CMBs 的發病機制、危險因素與CMBs 相關的溶栓治療等方面還未形成共識，仍需大樣本的臨床研究。近年來，溶栓治療與CMBs 的相關性是研究熱點，目前普遍認為CMBs 的存在增加了溶栓治療后ICH 的風險，但不同層次的CMBs 對溶栓后ICH 的風險仍需進一步研究，以便臨床醫生在制定抗凝決策時，可根據影像學檢查評估基線CMBs 的數量，對基線CMBs 負荷重的患者，在行溶栓治療時應謹慎，或改行介入取栓手術，以減少出血風險。