骨科術后應用利福平致藥物熱1例的臨床藥學分析

藥物熱是疾病治療過程中藥物直接或間接引起的發熱，一般停藥后即消失，是臨床常見的藥源性疾病之一[1]。許多藥物都可能引起藥物熱，隨著抗菌藥物的廣泛應用，抗菌藥物引起的藥物熱最為常見[2-3]。藥物熱沒有明確的診斷標準，特異性不強，臨床上不易發現，尤其是抗菌藥物的藥物熱，常與感染性發熱、術后吸收熱等混淆，造成誤診，延長患者的住院時間，增加住院費用[4]。臨床藥師參與臨床實踐，根據患者的癥狀、體征、療效、生化指標和用藥情況綜合判斷，為臨床醫師提供藥學建議。本研究對臨床藥師參與治療1例利福平引起患者術后藥物熱的病例進行分析，探討藥物熱的臨床特點，以期為臨床診斷和處理術后出現的藥物熱提供參考。

1 病例資料

女，52歲，身高165 cm，體質量55 kg。患者10 d前因神經根型頸椎病行頸前路頸5-6椎間盤切除，椎間植骨融合內固定術，術后切口無紅腫、無滲血滲液，頸部無腫脹，復查內固定位置正常后出院。3 d前逐漸感吞咽困難，2 d前逐漸出現頸部腫脹，伴發熱，最高體溫38.5 ℃，無寒戰、畏寒，門診以頸椎術后于2017年6月1日收入院。查體：體溫38.6 ℃，脈搏85次/min，呼吸19次/min，血壓120/71 mmHg。頸部可見1條橫行約5 cm手術切口，愈合良好，無明顯滲血滲液，頸部明顯腫脹，皮溫高，無明顯波動感。核磁檢查提示頸前廣泛軟組織腫脹。患者既往體健。入院診斷：頸椎前路內固定術后感染？入院第1天查血常規和生化指標，白細胞計數10.22×109/L，中性粒細胞百分比77.4%，血沉60 mm/h，C反應蛋白72.3 mg/L。第2天行頸前病灶探查、清創、引流術，術后給予注射用萬古霉素1 g，靜脈滴注，2次/d，聯合注射用哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g，靜脈滴注，3次/d，經驗性抗感染治療。第6天查血常規和生化指標，白細胞計數4.09×109/L，中性粒細胞百分比59.9%，血沉39 mm/h，C反應蛋白8.7 mg/L，術中4份標本細菌培養結果提示為耐甲氧西林表皮葡萄球菌，停用哌拉西林他唑巴坦，調整抗感染方案為注射用萬古霉素1 g，靜脈滴注，2次/d，聯合利福平膠囊300 mg，口服，2次/d。第11天開始發熱，最高體溫38.5 ℃，無寒戰、畏寒，無惡心、嘔吐，切口恢復良好，查血常規和生化指標，白細胞計數3.89×109/L，中性粒細胞百分比57.8%，血沉37.0 mm/h，C反應蛋白9.8 mg/L，頸部核磁檢查提示軟組織腫脹區域較前明顯減輕。臨床藥師分析認為體溫升高可能與藥物熱相關，但與何種藥物相關尚不明確，與醫師商議后停用注射用萬古霉素，改用左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g，靜脈滴注，1次/d，聯合利福平膠囊300 mg，口服，2次/d，抗感染治療。第14天患者仍發熱，最高體溫39.3 ℃，無寒戰、畏寒，無惡心、嘔吐，查血常規和生化指標，白細胞計數3.45×109/L，中性粒細胞百分比55.0%，血沉40.0 mm/h，C反應蛋白15.3 mg/L。臨床藥師結合病情，認為藥物熱可能與利福平有關，與醫師商議后，停用利福平膠囊，單用左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g，靜脈滴注，1次/d，抗感染治療。第16天患者體溫逐漸下降正常，查血常規和生化指標，白細胞計數4.56×109/L，中性粒細胞百分比67.7%，血沉32.0 mm/h，C反應蛋白11.0 mg/L，次日出院，囑患者出院后繼續服用左氧氟沙星片抗感染治療至術后3個月。

2 討論

2.1 藥物熱的特點和機制藥物熱是在治療疾病的過程中因藥物導致的發熱反應，是臨床常見的一種藥物不良反應。大部分藥物都可能引起藥物熱，其中以抗菌藥物最為常見。由于引起藥物熱的原因較多，目前尚無統一的診斷標準，需綜合評估患者的病情、藥物治療方案和實驗室檢查指標才能確診。如果患者的發熱無法用患者疾病發展過程來解釋時，可以考慮可能與藥物熱相關。通過評估患者病情變化和輔助檢查結果，與引起發熱的相關疾?。[瘤、血栓栓塞性疾病、外科手術及創傷等）進行鑒別診斷。只有停用了相關可疑藥物后，患者體溫下降，才能獲得最終明確診斷[4]。

在患者治療過程中的任何時間里都有可能出現藥物熱，其出現的時間與所使用的藥物種類有關。典型的藥物熱通常出現在用藥后第7～10天[1]，個別病例可短至1 h或長達25 d。抗菌藥物引起的發熱的中位數為6 d，平均時間為7.8 d[5]。藥物熱有許多發熱類型，體溫曲線無一定規律，任何熱型均可出現，如：稽留熱、弛張熱、間歇熱[6]。大多數患者僅表現為發熱，而無其他癥狀。發熱的最高體溫平均值為38.5 ℃左右，一般情況良好，部分患者甚至沒有體溫升高所至的心率加快。少數患者可能出現頭痛，寒戰，過敏等。

藥物熱的發生機制多種多樣[1，7]，如藥物含有致熱源、藥物引發靜脈炎、藥物影響體溫調節機制、特異質反應、藥物引起超敏反應等。其中由藥物直接或間接引發機體產生超敏反應的藥物熱比較多見，為典型的藥物熱。

2.2 發熱原因分析

2.2.1 可疑原因分析 該患者術后先后給予哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素和利福平抗感染治療，第10天突然出現發熱，最高超過39 ℃，無其他不適癥狀，切口恢復良好，白細胞計數和中性粒細胞百分比較前略有下降，C反應蛋白基本恢復正常，血沉呈下降趨勢。術后發熱的常見原因主要有術后吸收熱、感染性發熱和藥物熱。術后吸收熱多在手術當天或第2天出現，2～4 d后恢復正常[8]，體溫多在38.5 ℃以內。感染性發熱常伴有相應感染的臨床癥狀，如切口紅腫等，血象檢查可見白細胞計數和中性粒細胞百分比升高，生化檢查可見C反應蛋白、血沉等感染指標升高?；颊咝g后第10天開始發熱，體溫超過39 ℃，術后吸收熱的可能性小；患者無切口紅腫等臨床感染癥狀，血象不高，C反應蛋白、血沉等感染指標下降，感染性發熱的可能性?。换颊叱l熱外，一般情況尚好，患者自己無法解釋發熱原因，因此，本次發熱考慮為藥物熱。

2.2.2 可疑藥物分析 大部分藥物都可能引起藥物熱，其中以抗菌藥物最為常見[9-10]。有文獻報道，頭孢菌素類、青霉素類、糖肽類、抗結核藥、大環內酯類、喹諾酮類等抗菌藥物都可導致藥物熱[2-3]。為了確定引起發熱的具體藥物，需要考慮藥物使用和發熱時間上的關聯性以及停藥后患者的反應。將患者藥物使用時間與發熱時間作相關性分析，患者發熱前使用的哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素和利福平都可能引起藥物熱，但患者在體溫升高前5 d已停用哌拉西林他唑巴坦，哌拉西林他唑巴坦可基本排除。萬古霉素發生藥物熱的文獻報道較多，但停用萬古霉素，改為左氧氟沙星聯合利福平2 d后，患者體溫無下降，仍超過39 ℃，萬古霉素也可排除。停用利福平，單用左氧氟沙星后，患者體溫逐漸下降，2 d內降至正常，因此導致該患者藥物熱的很可能是利福平。有文獻報道，利福平引起藥物熱的機制主要是超敏反應[11]，藥物或降解產物做為全抗原或半抗原，與體內的載體蛋白結合，形成“載體-半抗原”復合物后與補體結合，刺激粒細胞釋放熱源，引起機體發熱。

2.3 藥物熱的處理停用可疑藥物是藥物熱處理的最佳方案，一般不需特殊處理，停藥后24～48 h內患者體溫可恢復正常。癥狀較重者可給予抗組胺藥、激素等對癥治療，高熱患者可以進行物理降溫。由超敏反應引起的藥物熱常與用藥時間有關，一般在首次用藥后數天到數周后出現，在以后數天、數月甚至數年后，若再次接觸此類藥物，則常在用藥后數小時內即出現嚴重不良反應甚至死亡，因此應告知患者禁用曾引起藥物熱的藥品。對于抗菌藥物的藥物熱，還需考慮患者抗感染治療的延續問題，停用抗菌藥物可能影響抗感染治療的療程，可采用其他替代抗菌藥物繼續治療。該患者是內固定相關感染，細菌不易清除，感染復發的概率較高，同時停用所有可疑抗菌藥物可能會提高感染復發的風險，醫師和藥師討論后采取了逐步替換可疑抗菌藥物的策略，結合藥敏實驗結果，先用左氧氟沙星替換可疑藥物萬古霉素，排除萬古霉素的可能性后，再停用利福平，減少停藥對抗感染治療造成的影響，降低感染的復發率。

藥物熱的診斷缺乏特異性，對術后出現藥物熱的患者，要結合患者的臨床癥狀和實驗室指標等輔助檢查結果，正確識別藥物熱。判斷引起藥物熱的具體藥物，也需要根據患者發熱時間、用藥時間及停用后體溫下降情況綜合分析。臨床藥師在臨床實踐工作中要關注藥物熱等藥物不良反應，特別是手術患者[12]、老年人[13]和飛行人員[14]等特殊人群，及早識別藥物治療過程中出現的藥物熱，并協助醫師篩選可替代的治療方案，最大程度保證患者的用藥安全，減少藥物不良反應，降低醫療費用。